低氧誘導(dǎo)因子(HIF-1)通路激活劑類藥物對(duì)骨折愈合的促進(jìn)作用及其發(fā)生機(jī)理.pdf

1、骨損傷后的修復(fù)過(guò)程尤其在初始階段，因同時(shí)伴發(fā)的血管損傷而使參與骨修復(fù)的細(xì)胞生存于低氧或缺氧狀態(tài)；隨骨修復(fù)進(jìn)程，血管形成與血供重建是骨修復(fù)過(guò)程中骨替代和骨改建得以順利進(jìn)行的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。低氧誘導(dǎo)因子（HIFa）是迄今發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因適應(yīng)低氧或缺氧環(huán)境而產(chǎn)生的最直接的調(diào)控因子，低氧/ HIFa通路的激活，在骨發(fā)育和再生過(guò)程中起著調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝、分化、表型表達(dá)和血管新生等重要作用。 本研究以細(xì)胞內(nèi)HIFa代謝途徑中的脯氨酰-4羥化酶（PHDs）

2、為靶點(diǎn)，篩選可通過(guò)抑制PHDs活性而導(dǎo)致HIFa在細(xì)胞漿內(nèi)累積，并進(jìn)而激活HIFa通路的小分子藥物，以骨髓基質(zhì)干細(xì)胞和實(shí)驗(yàn)性骨折模型為研究對(duì)象，評(píng)估小分子藥物在調(diào)節(jié)細(xì)胞成骨性分化和骨修復(fù)中的積極作用。結(jié)果表明：所選用的藥用物質(zhì)均具有在體外培養(yǎng)環(huán)境下激活低氧反應(yīng)元件并誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)的作用；用藥物處理骨髓基質(zhì)細(xì)胞的Ⅰ型膠原的合成有所減少。在實(shí)驗(yàn)里我們?cè)谕ㄟ^(guò)手術(shù)折斷的小鼠股骨中用髓內(nèi)釘固定后每隔一天在骨折點(diǎn)附近通過(guò)肌肉注射DFO一共