辛伐他汀聯(lián)合山莨菪堿在冠脈介入治療中的心腎保護(hù)作用.pdf

1、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療是冠心病治療的重大進(jìn)展,每年有大量的冠心病患者從中獲益。和世界各國一樣,我國的冠心病介入治療病例逐年增多,據(jù)統(tǒng)計,我國2002年的經(jīng)皮冠狀動脈介入治療例數(shù)為3萬例,2005年為7萬5千例,到2009年,我國的冠心病介入治療例數(shù)已經(jīng)突破24萬例,目前還在快速上升期。
　　 冠狀動脈介入治療后緩復(fù)流(無復(fù)流)現(xiàn)象和急性對比劑腎損傷是影響經(jīng)皮冠狀動脈介入治療近遠(yuǎn)期效果的主要因素。雖然目前其發(fā)病機(jī)制尚未明確,但是,微

2、循環(huán)功能障礙、炎癥以及氧化應(yīng)激反應(yīng)等被認(rèn)為是發(fā)生無復(fù)流和對比劑腎病的共同病理基礎(chǔ)。
　　 他汀類藥物和山莨菪堿均具有改善微循環(huán)、抗炎、抗氧化應(yīng)激、改善血管內(nèi)皮功能等作用。已有研究表明,常規(guī)劑量的他汀類藥物可顯著改善心肌灌注,降低對比劑腎病的發(fā)生,我們以前的研究也已經(jīng)證明了山莨菪堿對冠脈無復(fù)流的防治作用。目前,關(guān)于強(qiáng)化劑量的他汀類藥物能否進(jìn)一步改善冠脈灌注、山莨菪堿對急性對比劑腎損傷的防治作用以及二者聯(lián)合使用的效果等尚無研究。本研

3、究在既往工作的基礎(chǔ)上,進(jìn)一步探索強(qiáng)化辛伐他汀治療以及辛伐他汀聯(lián)合山莨菪堿對冠脈介入治療中心肌灌注的影響以及對急性腎損傷的保護(hù)作用并探討起可能機(jī)制。
　　 本研究分為以下五部分:
　　 第一部分強(qiáng)化降脂治療對急性冠脈綜合征患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療中心肌灌注的保護(hù)作用
　　 目的:探討強(qiáng)化他汀治療對急性冠脈綜合征患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療過程中心肌灌注的保護(hù)作用,并探討其可能機(jī)制。
　　 方法:行擇期PCI的急

4、性冠脈綜合征患者228例,隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)他汀組(n=115)和強(qiáng)化他汀組(n=113)。于PCI術(shù)前7天,紀(jì)錄PCI后的TIMI血流、糾正的TIMI計楨數(shù)(CTFC)以及TIMI心肌灌注分級(TMPG)等。于PCI前后測量肌酸磷酸激酶(CPK)、CPK同工酶MB(CPK-MB)、肌鈣蛋白Ⅰ(TnI)、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、P選擇素和細(xì)胞間粘附分子(ICAM)水平。
　　 結(jié)論:PCI術(shù)前使用強(qiáng)化他汀治療比標(biāo)準(zhǔn)他汀治療能更

5、有效改善急性冠脈綜合征患者的心肌灌注、減輕心肌損傷。同時伴有hs-CRP、P選擇素和ICAM-1水平的顯著降低。
　　 第二部分辛伐他汀聯(lián)合山莨菪堿治療對約克豬冠狀動脈介入治療后心肌灌注的保護(hù)作用
　　 目的:緩復(fù)流/無復(fù)流不但增加冠脈介入治療過程中的手術(shù)風(fēng)險,還嚴(yán)重影響術(shù)后患者的長期預(yù)后。研究無復(fù)流的發(fā)生機(jī)制、尋找有效的預(yù)防和治療的手段,是目前冠心病介入治療領(lǐng)域的研究熱點之一。山莨菪堿具有改善微循環(huán),抗氧化、保護(hù)心肌細(xì)

6、胞的良好作用。他汀類藥物具有改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、抗凝、抗血小板、抗氧化、抗炎、改善血流動力學(xué)效應(yīng)等多重效應(yīng)。目前尚未發(fā)現(xiàn)有二者聯(lián)合使用改善冠脈介入治療中心肌灌注效果的研究報告。為此,我們在既往實驗性微型豬冠脈介入治療后無復(fù)流模型的基礎(chǔ)上,進(jìn)一步評價了強(qiáng)化的辛伐他汀聯(lián)合山莨菪堿對冠脈介入治療過程中心肌微循環(huán)灌注的保護(hù)作用。并通過測定炎癥因子高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)和一氧化氮(NO)的水平

7、,探討其可能機(jī)制。
　　 方法:健康約克豬16頭,體重30-40kg,被隨機(jī)分為山莨菪堿組和辛伐他汀+山莨菪堿治療組。聯(lián)合治療組預(yù)先飼喂辛伐他汀1mg/kg,山莨菪堿組則給予安慰劑,7天后開始實驗。利用微導(dǎo)管超選擇LAD,將多普勒導(dǎo)絲置于LAD中段,紀(jì)錄LAD中段血流速度的變化,并監(jiān)測LCA開口處壓力。于LAD中段注射PMBS混懸液,5ml/次,每十分鐘一次,共四次,每次注射PMBS前2分鐘LAD內(nèi)注射山莨菪堿5000ug,PM

8、BS注射后5分鐘行冠脈造影,紀(jì)錄LAD的TIMI血流、TMPG和CTFC,評價心肌灌注情況。于試驗結(jié)束時處死動物,取壞死和正常交界處缺血心肌分別測定超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO),并行病理學(xué)檢查。于實驗前、實驗后采靜脈血測定CKMB、TnI以及血清C反應(yīng)蛋白(CRP)水平。利用染色法計算梗死心肌占左室重量之百分比。
　　 結(jié)論:聯(lián)合應(yīng)用山莨菪堿和辛伐他汀治療可顯著改善冠脈介入治療中的冠脈血流,增加心

9、肌灌注,保護(hù)心肌。改善冠脈血流動力學(xué)、抗炎、抗氧化可能是其潛在機(jī)制。
　　 第三部分強(qiáng)化他汀治療對經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后腎損傷的保護(hù)作用
　　 目的:研究強(qiáng)化他汀治療對PCI后腎功能的保護(hù)作用和預(yù)防對比劑腎病的效果,探討其可能機(jī)制。
　　 方法:228例接受擇期PCI的急性冠脈綜合征,隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)他汀治療組(SSG n=115)和強(qiáng)化他汀治療組(ISG n=113)。于PCI術(shù)前7天開始,SSG組患者口服20mg

10、/天辛伐他汀,ISG組患者則口服80mg/天辛伐他汀。于PCI術(shù)前、術(shù)后24、48小時分別測定血清肌酐水平,按Cochcroft-Gault公式計算肌酐清除率。于PCI術(shù)前、術(shù)后24小時分別測定血清高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、P選擇素和細(xì)胞間粘附分子1(ICAM-1)水平。
　　 結(jié)論:和標(biāo)準(zhǔn)劑量他汀治療相比,PCI前使用強(qiáng)化劑量他汀治療可進(jìn)一步保護(hù)PCI術(shù)后腎臟功能,降低CIN的發(fā)生率。這種益處伴隨有血清hs-CRP、P選

11、擇素和ICAM-1水平的顯著降低。
　　 第四部分急性對比劑腎損傷動物模型的建立
　　 目的:隨著血管內(nèi)使用對比劑日益增多,對比劑急性腎臟損傷已經(jīng)成為當(dāng)前醫(yī)院內(nèi)獲得性急性腎損傷的第三位原因。急性對比劑腎損傷的發(fā)生機(jī)制及預(yù)防措施,是當(dāng)前心血管介入領(lǐng)域研究的焦點問題。但是迄今為止,還沒有研究急性對比劑腎損傷的動物模型。本研究的目的是探討利用大鼠復(fù)制急性對比劑腎損傷動物模型的效果。
　　 方法:健康SD大鼠24只,隨機(jī)

12、分為A組(實驗組)和B組(安慰劑對照組)。A、B兩組再分別隨機(jī)分為12小時組和24小時組。大鼠正常飼養(yǎng)7天,待適應(yīng)環(huán)境后開始模型制作。禁水三天后,A組經(jīng)舌下靜脈注射復(fù)方泛影葡胺8ml/Kg,B組則注射等量生理鹽水,然后給予自然飲水至試驗結(jié)束,A、B兩組分別于注射對比劑后12小時、24小時處死動物。
　　 分別于試驗前、禁水三天后、注射對比劑后3小時、6小時、12小時、24小時(B組)行腎臟超聲檢查,觀察腎臟形態(tài)結(jié)構(gòu)變化。并測量左

13、側(cè)腎臟長徑、寬徑和厚徑以及左側(cè)腎動脈直徑、收縮期峰值血流速度(PSV)、舒張期峰值血流速度(EDV)、收縮/舒張期血流速度比值(S/D)、阻力指數(shù)(RI)、左腎血流量積分指數(shù)(VTI)容量及心率。于實驗前、禁水三天后、術(shù)后12小時(A組)、24小時(B組)采血測量血肌酐水平。分別于術(shù)后12小時(A組)、24小時(B組)處死大鼠,取腎臟進(jìn)行光鏡和透射電鏡檢查。
　　 結(jié)論:結(jié)合脫水和對比劑靜脈注射可造成的顯著的急性腎功能損害,其腎

14、臟組織形態(tài)學(xué)、血流動力學(xué)以及腎功能改變均符合人類對比劑腎病的特點。因此,本模型是研究人類對比劑腎病的理想模型。
　　 第五部分辛伐他汀聯(lián)合山莨菪堿對大鼠急性對比劑腎損傷的保護(hù)作用
　　 目的:隨著血管內(nèi)使用對比劑日益增多,急性對比劑腎損傷發(fā)病率急劇增加,研究急性對比劑腎損傷的發(fā)生機(jī)制及預(yù)防措施,是當(dāng)前心血管介入領(lǐng)域研究的焦點問題。他汀類藥物具有獨立于降脂作用以外的多重腎臟保護(hù)作用,山莨菪堿也具有抗休克、改善組織微循環(huán)灌注

15、、抗自由基等的良好作用。但是,目前尚沒有關(guān)于山莨菪堿對冠脈介入治療后急性對比劑腎損傷的防治作用的研究,也缺乏關(guān)于他汀類藥物和山莨菪堿聯(lián)合使用對使用對比劑后腎臟保護(hù)方面的研究。本研究利用大鼠急性對比劑腎損傷動物模型,研究辛伐他汀、山莨菪堿及其聯(lián)合使用對急性對比劑腎損傷的保護(hù)作用,并探討其可能機(jī)制。
　　 方法:健康SD大鼠48只,隨機(jī)分為對照組(C,n=12只)、山莨菪堿組(A,n=12只)、辛伐他汀組(S,n=12只)、辛伐他汀

16、聯(lián)合山莨菪堿組(A+S,n=12只)。四組再分別隨機(jī)分為12小時組和24小時組,每組各6只。辛伐他汀組及聯(lián)合治療組大鼠給予辛伐他汀灌胃(0.1mg/100g)。對照組和山莨菪堿組則以等量生理鹽水灌飼,連續(xù)7天。于給藥的第四天開始禁水,連續(xù)三天后,靜脈注射對比劑(0.8ml/100g),然后給予自然飲水。
　　 于注射對比劑前15分鐘,山莨菪堿組和聯(lián)合治療組分別給予山莨菪堿100ug/100g腹腔注射,對照組和辛伐他汀組則給予等量

17、生理鹽水腹腔注射。山莨菪堿組和聯(lián)合治療組于注射對比劑后4小時內(nèi)每小時腹腔注射山莨菪堿100ug/100g一次,至第4-12小時每4小時重復(fù)腹腔注射山莨菪堿100ug/100g,而對照組和辛伐他汀組則于相應(yīng)時間腹腔注射等量生理鹽水。
　　 別于試驗前、禁水三天后、注射對比劑后3小時、6小時分別行腎臟超聲檢查,觀察腎臟形態(tài)結(jié)構(gòu)變化。并測量左側(cè)腎臟長徑、寬徑和厚徑以及左側(cè)腎動脈直徑、收縮期峰值血流速度(PSV)、舒張期峰值血流速度(E

18、DV)、阻力指數(shù)(RI)、左腎血流量積分指數(shù)(VTI)容量及心率。分別于試驗前、禁水三天后、注射對比劑后12(12小時組)、24小時(24小時組)取血測定血肌酐、高敏C反應(yīng)蛋白水平。于術(shù)后第12小時和24小時處死動物,分離左側(cè)腎臟,做光鏡和電鏡檢查。并取腎臟組織測定抗氧化指標(biāo)超氧化物岐化酶、丙二醛、一氧化氮合成酶、一氧化氮、谷胱苷肽氧化酶水平。
　　 結(jié)論:山莨菪堿和辛伐他汀的聯(lián)合治療可有效預(yù)防對比劑急性腎損傷的發(fā)生,其可能機(jī)制