山莨菪堿聯(lián)合他汀對(duì)AMI直接PCI術(shù)后的心腎保護(hù)效應(yīng).pdf

1、急性心肌梗死（acutemyocardialinfarction，AMI）直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneouscoronaryintervention，PCI)已成為短時(shí)間內(nèi)開(kāi)通梗死相關(guān)動(dòng)脈(infarct-relatedartery，IRA)，恢復(fù)冠脈前向血流的重要措施。但仍有10％～30％的患者即使開(kāi)通IRA后，也未能恢復(fù)有效的心肌灌注，即存在著心肌缺血失灌注性微循環(huán)障礙(ischemia-non-perfusion-

2、microcirculatorydisorder,INP-MCD)和缺血-再灌注損傷性微循環(huán)障礙(ischemia-reperfusioninjury-microcirculatorydisorder，IRI-MCD)的病理生理過(guò)程，兩者因果互動(dòng)，導(dǎo)致心肌損傷惡化加重，臨床表現(xiàn)為PCI后的無(wú)復(fù)流現(xiàn)象。
　　 目前針對(duì)心肌INP-MCD/IRI-MCD的處理，主要采用術(shù)中和術(shù)后發(fā)生無(wú)復(fù)流時(shí)，即血管開(kāi)通后的藥物性/機(jī)械性治療手段，即

3、“下游挽救性干預(yù)治療”。如何實(shí)現(xiàn)在開(kāi)通IRA、恢復(fù)冠脈前向血流之前，進(jìn)行藥物干預(yù)，使梗死相關(guān)區(qū)域心肌組織微循環(huán)作出再灌注適應(yīng)性調(diào)節(jié)反應(yīng)，減輕和預(yù)防IRA開(kāi)通后心肌INP-MCD/IRI-MCD，即運(yùn)用“上游預(yù)防性干預(yù)治療”，是目前國(guó)內(nèi)外介入心臟病學(xué)界尚未涉獵的重要領(lǐng)域。
　　 急性下壁心肌梗死(acuteinferiormyocardialinfarction，AIMI)時(shí)梗死區(qū)的心臟抑制性感受器受到刺激，心迷走、血管迷走張力增

4、高，通常伴有心率慢、血壓低、過(guò)緩心律失常等不穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，PCI開(kāi)通血管時(shí)易發(fā)生再灌注低血壓、再灌注過(guò)緩/過(guò)速心律失常（如房室傳導(dǎo)阻滯/室性心動(dòng)過(guò)速），導(dǎo)致主要不良心血管事件發(fā)生率增加，當(dāng)梗死累及后壁、右室時(shí)預(yù)后更差。另一方面，AMI-PCI中對(duì)比劑的應(yīng)用也相應(yīng)導(dǎo)致了對(duì)比劑腎病(contrast-inducednephropathy，CIN)的發(fā)生率增加，惡化老年患者及原有腎病患者的腎功能，增加出血并發(fā)癥，同時(shí)惡化心功能，極大地

5、削弱了PCI的治療獲益并導(dǎo)致不良的短期和長(zhǎng)期預(yù)后。因此，尋找有效的既可提高AMI-PCI后心肌灌注水平、保護(hù)心功能，又可減少或避免CIN的發(fā)生、降低圍手術(shù)期腎損害、提高腎灌注水平、保護(hù)腎功能的藥物是AMI-PCI中亟待解決的問(wèn)題。
　　 山莨菪堿是我國(guó)從茄科植物唐古特莨菪中分離出的具有多重藥理學(xué)效應(yīng)的生物堿，已有研究顯示山莨菪堿具有擴(kuò)張微小血管，調(diào)節(jié)毛細(xì)血管前、后括約肌的舒縮功能，改善微循環(huán)灌注的作用，超大劑量應(yīng)用時(shí)也未見(jiàn)嚴(yán)重的

6、毒副作用。我們的前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究在國(guó)內(nèi)外率先表明:冠脈內(nèi)應(yīng)用山莨菪堿可提高冠脈平均灌注壓，在改善冠脈前向血流的同時(shí)改善心肌組織灌注，可有效逆轉(zhuǎn)AMI患者直接PCI術(shù)后無(wú)復(fù)流現(xiàn)象。
　　 他汀也具有多重藥理學(xué)效應(yīng)，除降脂作用外，還具有改善內(nèi)皮功能、抗炎、減少氧化應(yīng)激、擴(kuò)張冠脈微血管、抑制血栓形成等作用，可為急性冠脈綜合征（acutecoronarysyndrome，ACS）患者帶來(lái)早期的預(yù)防和治療獲益。近來(lái)研究表明:PCI圍

7、手術(shù)期應(yīng)用他汀治療可減少無(wú)復(fù)流的發(fā)生，提高心肌灌注水平，同時(shí)降低CIN的發(fā)生，保護(hù)腎功能，并最終降低死亡率。
　　 本研究包括三個(gè)部分:前兩部分以AIMI患者為研究對(duì)象，探討預(yù)防性冠脈內(nèi)應(yīng)用不同劑量山莨菪堿聯(lián)合不同劑量阿托伐他汀對(duì)直接PCI術(shù)后心肌再灌注和心功能的保護(hù)效應(yīng);第三部分評(píng)價(jià)高劑量阿托伐他汀預(yù)處理對(duì)直接PCI術(shù)后CIN的預(yù)防及腎功能的保護(hù)作用，為臨床AMI-PCI的綜合心腎預(yù)防保護(hù)策略提供有價(jià)值的臨床依據(jù)和有效的預(yù)防性

8、藥物治療方法。
　　 第一部分、預(yù)防性冠脈內(nèi)應(yīng)用山莨菪堿對(duì)急性下壁心肌梗死直接PCI術(shù)后心肌再灌注的保護(hù)效應(yīng)
　　 目的:探討預(yù)防性冠脈內(nèi)應(yīng)用山莨菪堿對(duì)AIMI-PCI無(wú)復(fù)流的預(yù)防、心肌再灌注的保護(hù)效應(yīng)及其可能的炎癥機(jī)制。
　　 方法:本研究為單中心前瞻隨機(jī)對(duì)照研究，入選患者為2009年1月至2011年3月發(fā)病12小時(shí)內(nèi)行直接PCI治療的AIMI患者。符合條件的患者隨機(jī)分為兩組:山莨菪堿組，72例，IRA開(kāi)通前（

9、導(dǎo)絲通過(guò)后，球囊擴(kuò)張前，冠脈有前向血流時(shí)）預(yù)防性冠脈內(nèi)給予山莨菪堿1500μg/3ml;生理鹽水對(duì)照組，71例，IRA開(kāi)通前冠脈內(nèi)給予等量生理鹽水3ml。全部患者均經(jīng)橈動(dòng)脈入徑行冠狀動(dòng)脈造影(CAG)檢查及PCI治療。由兩位介入心臟病專家對(duì)所有量化的冠脈造影組織灌注指標(biāo)進(jìn)行判定，包括初始TIMI血流、術(shù)后TIMI血流、TIMI心肌灌注分級(jí)(TMPG)。應(yīng)用指引導(dǎo)管在山莨菪堿給藥前、給藥后1min、5min、10min測(cè)定冠脈收縮壓、舒張

10、壓、平均壓。術(shù)前及術(shù)后每4小時(shí)查一次心肌壞死標(biāo)記物，以CK-MB及cTnI峰值水平間接評(píng)估心肌梗死面積。術(shù)前及術(shù)后24h各查一次炎癥反應(yīng)標(biāo)記物(hs-CRP、IL-6、P-selectin及ICAM-1)。入院時(shí)及術(shù)后90min各查心電圖一次，以ST段回落(STR)程度作為反映術(shù)后心肌再灌注水平的間接指標(biāo)，并把兩組完全STR（術(shù)后90min時(shí)較比入院時(shí)ST段抬高之和下降≥70％）的比例定義為本研究的主要終點(diǎn)。隨訪術(shù)后30天及6個(gè)月的主要

11、不良心血管事件（心源性死亡+復(fù)發(fā)心肌梗死+靶血管血運(yùn)重建，MACEs）。應(yīng)用重復(fù)測(cè)量方差分析描述山莨菪堿組冠脈收縮壓、舒張壓、平均壓及心率隨時(shí)間的變化。應(yīng)用多變量Logistic回歸分析探討有助于完全STR的相關(guān)可能因素。雙側(cè)p值小于0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，全部統(tǒng)計(jì)學(xué)分析均在SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件的輔助下完成。
　　 結(jié)果:兩組患者基線臨床資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。PCI術(shù)前，兩組TIMI血流分級(jí)相似;術(shù)后，山莨菪堿組TIMI3

12、級(jí)及TMPG3級(jí)的比例均顯著高于生理鹽水對(duì)照組(TIMI3級(jí):91.7％vs.77.5％，p=0.03;TMPG3級(jí):80.6％vs.60.6％，p=0.01)。山莨菪堿組心電圖上ST段明顯回落，∑STE從10.0±4.2mm下降到5.8±1.7mm，兩組完全STR的比例有顯著差別(69.4％vs.50.7％，p=0.03)。術(shù)前兩組過(guò)緩心律失常發(fā)生率無(wú)顯著差異;再灌注后，山莨菪堿組有4例患者(5.6％)發(fā)生再灌注性過(guò)緩心律失常（二度房

13、室傳導(dǎo)阻滯2例，一度房室傳導(dǎo)阻滯2例）;而對(duì)照組有42例患者(59.2％)發(fā)生再灌注性過(guò)緩心律失常（三度房室傳導(dǎo)阻滯10例，二度房室傳導(dǎo)阻滯17例，一度房室傳導(dǎo)阻滯和竇性心動(dòng)過(guò)緩共15例，3例患者需植入臨時(shí)起搏器）。多變量Logistic回歸分析顯示:冠脈舒張壓降低(p＜0.0001，OR=1.298，95％CI=1.155-1.457)及心率減慢(p=0.002，OR=1.251，95％CI=1.087-1.440)是造成不完全STR

14、的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而預(yù)防性冠脈內(nèi)應(yīng)用山莨菪堿則為完全STR的保護(hù)性因素(p＜0.0001，OR=0.059，95％CI=0.014-0.255)。PCI術(shù)前兩組血清hs-CRP、IL-6、P-selectin及ICAM-1的水平無(wú)顯著性差異;術(shù)后24h時(shí)，兩組炎癥反應(yīng)標(biāo)記物水平均升高，但山莨菪堿組炎癥反應(yīng)標(biāo)記物的水平顯著低于對(duì)照組(p＜0.0001)。隨訪30天時(shí)對(duì)照組有1例患者發(fā)生再次心肌梗死，1例患者需要靶血管血運(yùn)重建。隨訪6個(gè)月時(shí)山

15、莨菪堿組和對(duì)照組各有1例和5例患者出現(xiàn)MACE(p=0.21)。
　　 結(jié)論:1、預(yù)防性冠脈內(nèi)應(yīng)用山莨菪堿可增加AIMI患者的前向冠脈血流壓力，同時(shí)調(diào)節(jié)疏浚IRA開(kāi)通前INP-MCD，提高AIMI-PCI開(kāi)通IRA后區(qū)域心肌灌注水平，減少IRI-MCD損傷與無(wú)復(fù)流的發(fā)生;
　　 2、預(yù)防性冠脈內(nèi)應(yīng)用山莨菪堿可降低IRA開(kāi)通前INP-MCD狀態(tài)下的炎癥遞質(zhì)水平，有助于保護(hù)和改善AIMI-PCI開(kāi)通IRA后區(qū)域心肌微循環(huán);<

16、br>　　 3、預(yù)防性冠脈內(nèi)應(yīng)用山莨菪堿對(duì)AIMI-PCI的微循環(huán)保護(hù)效應(yīng)可挽救更多瀕死存活心肌數(shù)量，縮小梗死面積，阻抑心室重構(gòu)，保護(hù)心室功能;
　　 4、預(yù)防性冠脈內(nèi)應(yīng)用山莨菪堿在防治圍AIMI-PCI中的INP-MCD/IRI-MCD上具有較好的可行性和安全性。
　　 第二部分，山莨菪堿聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)急性下壁心肌梗死直接PCI術(shù)后的心臟保護(hù)效應(yīng)
　　 目的:應(yīng)用2×2析因設(shè)計(jì)交叉對(duì)比研究評(píng)價(jià)預(yù)防性冠脈內(nèi)給

17、予不同劑量山莨菪堿聯(lián)合不同劑量阿托伐他汀對(duì)AIMI-PCI冠脈微循環(huán)灌注改善作用的量效關(guān)系，探討其在AIMI-PCI中預(yù)防和逆轉(zhuǎn)無(wú)復(fù)流的協(xié)同效應(yīng)及其可能的炎癥機(jī)制。
　　 方法:本研究為單中心、前瞻、隨機(jī)、對(duì)照、2×2析因設(shè)計(jì)交叉對(duì)比研究，入選患者為2011年4月至2012年11月AIMI發(fā)病12小時(shí)內(nèi)行直接PCI治療的患者112例。符合條件的患者以1∶1的比例隨機(jī)接受不同的給藥方法:A組（阿托伐他汀20mg聯(lián)合山莨菪堿1500

18、μg，n=28）;B組（阿托伐他汀20mg聯(lián)合山莨菪堿3000μg，n=28）;C組（阿托伐他汀80mg聯(lián)合山莨菪堿1500μg，n=28）;D組（阿托伐他汀80mg聯(lián)合山莨菪堿3000μg，n=28）。所有患者均經(jīng)橈動(dòng)脈入徑行CAG檢查和PCI治療。由兩位介入心臟病專家對(duì)量化的冠脈造影組織灌注指標(biāo)進(jìn)行判定，包括術(shù)前TIMI血流、術(shù)后TIMI血流、TIMI心肌灌注分級(jí)(TMPG)，并以各組直接PCI術(shù)后TMPG3級(jí)的比例作為本研究的主要

19、終點(diǎn)。通過(guò)指引導(dǎo)管直接測(cè)定山莨菪堿給藥前及給藥后1min、5min、10min的冠脈收縮壓、舒張壓及平均壓。術(shù)前及術(shù)后每4小時(shí)查一次心肌壞死標(biāo)記物，以CK-MB及cTrI峰值水平間接評(píng)估心肌梗死面積。術(shù)前及術(shù)后24h各查一次炎癥反應(yīng)標(biāo)記物(hs-CRP、IL-6、P-selectin及ICAM-1)。入院時(shí)及術(shù)后90min各查心電圖一次，記錄各組完全ST段回落(STR)的情況（完全STR定義為術(shù)后90min時(shí)較比入院時(shí)ST段抬高之和下降

20、≥70％）。監(jiān)測(cè)術(shù)后1個(gè)月的肝功能，以此評(píng)價(jià)阿托伐他汀的安全性。隨訪術(shù)后30天及6個(gè)月的主要不良心血管事件（心源性死亡+復(fù)發(fā)心肌梗死+靶血管血運(yùn)重建）。應(yīng)用多變量Logistic回歸分析探討有助于直接PCI術(shù)后達(dá)TMPG3級(jí)的相關(guān)可能因素。以CK-MB峰值及左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)為觀察目標(biāo)，應(yīng)用析因設(shè)計(jì)方差分析闡明兩種藥物各自的主效應(yīng)及是否存在交互作用。雙側(cè)p值小于0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，全部統(tǒng)計(jì)學(xué)分析均在SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟

21、件的輔助下完成。
　　 結(jié)果:四組患者基線臨床資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。PCI術(shù)前四組TIMI血流分級(jí)相似;術(shù)后D組TMPG3級(jí)的比例顯著高于其它組(p=0.011)，TIMI3級(jí)及完全STR的比例均有高于其它各組的趨勢(shì)，但尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差別（p值分別為0.073和0.051）。D組CK-MB、cTnI峰值最低，術(shù)后三天的LVEF最高。山莨菪堿聯(lián)合阿托伐他汀具有降低CK-MB峰值水平的協(xié)同效應(yīng)，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.001);而僅具

22、有升高LVEF的協(xié)同效應(yīng)趨勢(shì)，尚不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.284)。四組患者術(shù)前過(guò)緩心律失常發(fā)生率無(wú)顯著性差異;給予山莨菪堿后血壓和心率適度升高，除B組1例患者出現(xiàn)房性早搏外，術(shù)中術(shù)后均未見(jiàn)嚴(yán)重的過(guò)緩/過(guò)速型心律失常發(fā)生。多變量Logistic回歸分析顯示:血栓積分3-4分(p=0.041，OR=3.492，95％CI=1.055-11.553)、冠脈舒張壓降低(p=0.049，OR=1.085，95％CI=1.000-1.177)為直

23、接PCI術(shù)后心肌灌注不良（表現(xiàn)為TMPG＜3級(jí)）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而預(yù)防性冠脈內(nèi)應(yīng)用山莨菪堿3000μg則為保護(hù)性因素(p=0.038，OR=0.183，95％CI=0.037-0.912)。PCI術(shù)前四組血清hs-CRP、IL-6、P-selectin及ICAM-1的水平無(wú)顯著性差異;術(shù)后24h時(shí)，四組炎癥反應(yīng)標(biāo)記物水平均升高，但D組炎癥反應(yīng)標(biāo)記物水平顯著低于其它三組(p＜0.05)。各組患者隨訪30天及6個(gè)月的MACE發(fā)生率無(wú)顯著差別

24、。
　　 結(jié)論:1、預(yù)防性冠脈內(nèi)應(yīng)用山莨菪堿聯(lián)合阿托伐他汀不同劑量藥物組合呈現(xiàn)出不同臨床效果的量效關(guān)系。高劑量的山莨菪堿(3000μg)聯(lián)合高劑量阿托伐他汀(80mg)的藥物組合較其它組合可更有效地改善AIMI-PCI的心肌灌注水平，減少無(wú)復(fù)流的發(fā)生，縮小梗死面積。提示兩者具有協(xié)同效應(yīng)，且臨床可行，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng);
　　 2、預(yù)防性冠脈內(nèi)應(yīng)用山莨菪堿聯(lián)合阿托伐他汀可更顯著地降低IRA開(kāi)通前INP-MCD狀態(tài)下的炎癥遞質(zhì)水

25、平，有助于保護(hù)和改善AIMI-PCI開(kāi)通IRA后區(qū)域心肌微循環(huán)，且與兩者的劑量相關(guān)，可能是兩者協(xié)同改善AIMI-PCI心肌微循環(huán)灌注的重要機(jī)制;
　　 3、預(yù)防性冠脈內(nèi)應(yīng)用山莨菪堿聯(lián)合阿托伐他汀可更有效地保護(hù)圍AIMI-PCI的心肌微循環(huán)狀態(tài)，增加心肌存活數(shù)量，縮小梗死面積，阻抑心室重構(gòu)，保護(hù)心室功能并改善臨床預(yù)后。
　　 第三部分，高劑量阿托伐他汀預(yù)處理對(duì)急性ST段抬高性心肌梗死行直接PCI患者腎功能的保護(hù)效應(yīng)

26、　　 目的:在急性ST段抬高性心肌梗死(STEMI)行直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)的患者中，探討高劑量阿托伐他汀預(yù)處理是否可降低PCI術(shù)后對(duì)比劑腎病(CIN)的發(fā)生率，保護(hù)腎功能。
　　 方法:本研究為單中心、隨機(jī)、對(duì)照、前瞻性研究，入選患者為2009年1月1日至2011年12月31日就診于河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院的急性STEMI發(fā)病12小時(shí)內(nèi)行直接PCI治療的患者，排除當(dāng)前或之前3個(gè)月內(nèi)接受他汀治療、肝腎功能不全及透析治療

27、的患者。符合條件的患者以1∶1的比例隨機(jī)分為兩組:阿托伐他汀組（在急診室，患者口服阿托伐他汀負(fù)荷量80mg，之后轉(zhuǎn)運(yùn)至導(dǎo)管室行緊急冠狀動(dòng)脈造影檢查和PCI治療，術(shù)后以20mg/天長(zhǎng)期維持，n=78）和對(duì)照組（負(fù)荷量藥物為安慰劑，余同試驗(yàn)組，n=83）。PCI成功定義為經(jīng)定量冠脈影像分析判定TIMI血流3級(jí)，殘余狹窄小于20％。介入治療中均使用非離子型對(duì)比劑(Ultravist370，iodine370mg/ml)。全部患者均于術(shù)前至術(shù)后

28、12小時(shí)接受靜脈水化治療(生理鹽水，靜點(diǎn)速率為1ml/kg/h)?；颊呷朐?4小時(shí)內(nèi)行超聲心動(dòng)圖檢查以評(píng)價(jià)左室功能。以兩組CIN的發(fā)生率作為本研究的主要終點(diǎn)事件。CIN定義為排除其它引起腎損傷的病因后，經(jīng)血管內(nèi)注射碘對(duì)比劑后72小時(shí)內(nèi)發(fā)生的急性腎損傷，一般的量化標(biāo)準(zhǔn)為血清肌酐(SCr)水平升高0.5mg/dl(44.2μmol/L)或較基礎(chǔ)值升高25％以上。測(cè)定入院時(shí)、術(shù)后24h、48h、72h的SCr濃度及入院時(shí)、暴露于對(duì)比劑后24h

29、的血清胱抑素C濃度。以術(shù)后1個(gè)月內(nèi)谷丙轉(zhuǎn)氨酶的變化評(píng)價(jià)阿托伐他汀的安全性。應(yīng)用重復(fù)測(cè)量方差分析對(duì)比兩組SCr隨時(shí)間變化的過(guò)程。應(yīng)用多變量Logistic回歸分析探討與CIN風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)的可能因素。雙側(cè)p值小于0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，全部統(tǒng)計(jì)學(xué)分析均在SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件的輔助下完成。
　　 結(jié)果:阿托伐他汀組與對(duì)照組無(wú)復(fù)流的發(fā)生率分別為7.7％和10.8％(p=0.69)，對(duì)比劑用量分別為100.0±25.9和103.

30、6±26.2ml(p=0.38)。與對(duì)照組相比，阿托伐他汀組術(shù)后SCr水平明顯更低(93.4±17.1vs112.6±23.3μmol/Lat48hand84.2±14.2vs95.3±17.7μmol/Lat72h,bothp＜0.0001)，峰值血清胱抑素C水平明顯更低(0.51±0.14vs0.61±0.13mg/L，p＜0.0001)。阿托伐他汀組與對(duì)照組C1N的發(fā)生率分別為2.6％和15.7％(p=0.01)。術(shù)后1個(gè)月內(nèi)谷丙

31、轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)正常高限3倍以上的比例兩組分別為3.85％和1.20％，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差別(p=0.57)。多變量Logistic回歸分析顯示:峰值CK-MB水平(OR=1.013，95％CI=1.002-1.024，p=0.024)和對(duì)比劑用量(OR=1.035，95％CI=1.001-1.070，p=0.043)為導(dǎo)致CIN發(fā)生的危險(xiǎn)因素，而術(shù)前高劑量阿托伐他汀預(yù)處理為術(shù)后CIN風(fēng)險(xiǎn)降低的保護(hù)性因素(OR=0.084，95％CI=0.015