肥胖大鼠模型的建立及其發(fā)病的分子機制研究.pdf

1、飲食誘導(dǎo)的肥胖(Diet-induced obesity, DIO)動物模型能夠較好地模擬人類肥胖的發(fā)病過程，但是DIO動物的發(fā)病機制尚未完全闡明。本研究采用雄性SD大鼠作為模型動物，通過飼喂高脂飼料成功誘導(dǎo)普通SD大鼠成為DIO大鼠，并通過Real-time PCR技術(shù)，研究了本模型大鼠的發(fā)病機制。
　　 結(jié)果表明，以脂肪含量為30％的高脂飼料飼喂25周，可以誘導(dǎo)普通SD大鼠成為DIO大鼠，造模成功率為45％。高脂飼料飼喂25

2、周后，DIO組大鼠體重、Lee's指數(shù)和平均體脂總重量均顯著增加;肝臟脂肪異常蓄積，出現(xiàn)中重度脂肪肝;血清生化結(jié)果顯示，本DIO模型大鼠肝腎功能未見異常，血脂正常，空腹血糖及胰島素水平顯著升高，出現(xiàn)明顯的胰島素抵抗。
　　 Real-time PCR的結(jié)果顯示，高脂飼料飼喂25周后，DIO組大鼠肝臟中脂肪酸合成的關(guān)鍵酶ACC和FAS表達量顯著增加，甘油三酯水解的限速酶HSL表達顯著增加;脂代謝相關(guān)酶的轉(zhuǎn)錄因子SREBP-(1)c

3、表達水平達到正常組的2.56倍，兩組間差異極其顯著。
　　 根據(jù)以上的研究結(jié)果，我們初步推測出DIO大鼠肥胖的發(fā)生與肝脂代謝相關(guān)基因及其轉(zhuǎn)錄調(diào)控的關(guān)系。長期高脂飼料的飼喂使SD大鼠機體發(fā)生肥胖，脂肪組織的異常增加通過多種機制誘發(fā)機體產(chǎn)生胰島素抵抗，從而血清胰島素水平代償性增加。胰島素激活了肝臟中SREBP-1c的轉(zhuǎn)錄，SREBP-1c作為轉(zhuǎn)錄因子激活其靶基因ACC、FAS、HSL的表達，從而使脂肪酸合成和甘油三酯水解增加，但是由

4、于脂質(zhì)的合成速度大大超過分解速度，使脂代謝發(fā)生紊亂，導(dǎo)致脂肪在肝組織的異常蓄積，從而出現(xiàn)脂肪肝。由于SREBP-1c可抑制胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，使葡萄糖利用受阻，從而導(dǎo)致血糖逐漸升高。高血糖、胰島素抵抗、脂肪肝與肝脂代謝紊亂又進一步加劇了肥胖的進程。
　　 綜上所述，本研究用高脂飼料飼喂SD大鼠25周，成功制作了伴有中重度脂肪肝、高血糖和胰島素抵抗的DIO大鼠模型，并通過檢測脂代謝相關(guān)基因的表達水平，初步闡釋了營養(yǎng)性肥胖的發(fā)生與脂代謝