基于藥代動力學的桔梗湯配伍機制研究.pdf

1、桔梗湯由桔梗和甘草兩味中藥組成，最早出自張仲景《傷寒論》，是治療咽喉痛的基本方，臨床治療咽喉痛諸方大多由此方加味而成。桔梗味苦、辛，平，歸肺經(jīng)，具有宣肺利咽，祛痰排膿的作用;甘草味甘、平，歸心、肺、脾、胃經(jīng)，能補脾益氣，祛痰止咳，清熱解毒，緩急止痛，調(diào)和諸藥。此二者伍用，取甘草之瀉火解毒以固本，取桔梗之宣通肺氣以化痰止咳，標本兼顧，相得益彰，故其宣肺止咳，利咽解毒，祛痰排膿之功增強。從現(xiàn)代醫(yī)學的角度來看，桔梗湯的宣肺止咳，利咽解毒，祛痰

2、排膿的功效與抗炎、祛痰等作用有關(guān)，其主要活性成分為桔梗皂苷和甘草皂苷。
　　在文獻研究的基礎(chǔ)上，本課題從藥代動力學的角度較為系統(tǒng)地進行了桔梗-甘草藥對中主要有效成分的體內(nèi)相互作用研究，以期探討兩者的配伍機制。選取桔梗中的皂苷類成分——桔梗皂苷D，甘草中主要皂苷類成分——甘草酸，及主要黃酮類成分——甘草苷、甘草素等作為研究對象，比較桔梗、甘草配伍前后體內(nèi)藥代動力學特征變化，并從吸收和代謝的角度探討兩者配伍后可能導致有效成分藥代動力學

3、變化的原因。
　　本課題建立了桔梗湯的指紋圖譜和定量分析方法，從桔梗湯中初步鑒定出80個化學成分，其中19個來源于桔梗，61個來源于甘草。定性、定量分析研究表明桔梗、甘草配伍前后各自主要有效成分的化學結(jié)構(gòu)和含量未發(fā)生明顯變化。
　　建立了桔梗湯、桔梗及甘草體內(nèi)多成分LC-MS/MS定量分析方法。藥代動力學研究結(jié)果顯示:桔梗、甘草配伍后，甘草可使桔梗皂苷D的藥時曲線下面積(AUC(0-t))從(89.0±45.4μg·L-1·

4、h)提高至(540.21±222.15μg·L-1·h)，提高了6倍;去芹菜糖-桔梗皂苷D的AUC(0-t)值從(81.3±27.8μg·L-1·h)提高至（181.3±73.5μg·L-1·h）。桔梗組中桔梗皂苷D2的血藥濃度低于定量限，而桔梗湯組中其血藥濃度可在8h內(nèi)進行定量檢測，因此桔梗皂苷D2的AUC(0-t)值從0提高至(36.3±11.0μg·L-1·h)，說明甘草能夠顯著提高桔梗皂苷類成分的口服相對生物利用度。桔?？墒垢什?/p>

5、中的皂苷類成分甘草酸的AUC(0-t)值從(13531±4038μg·L-1·h)提高至(41241±10290μg·L-1·h)，其代謝產(chǎn)物甘草次酸的AUC(0-t)值從(40354±9018μg·L-1·h)提高至（117530±20640μg·L-1·h），均提高了3倍;桔梗亦可使甘草中的黃酮苷類成分甘草苷的AUC(0-t)值從(302±58.1μg· L-1·h)提高至（1105±270μg·L-1·h），提高了3倍，異甘草苷從

6、(75.3±17.6μg· L-1·h)提高至(136±36.5μg·L-1·h)，而相應的苷元成分甘草素則從(533±191μg·L-1·h)降低至(304±59.1μg· L-1·h)，異甘草素從(202±54.4μg·L-1·h)降低至(120±31.5μg·L-1·h)?？傮w而言，桔梗能夠顯著提高甘草黃酮類、皂苷類成分的口服相對生物利用度。藥代動力學研究與前期開展的抗炎藥效學實驗結(jié)果結(jié)果基本一致，兩者配伍后具有協(xié)同增效的作用。<

7、br>　　本課題通過建立Caco-2細胞模型和大鼠腸道菌群模型，研究桔梗-甘草配伍主要有效成分的吸收、代謝機制。Caco-2細胞吸收模型實驗結(jié)果顯示，桔梗和甘草中主要有效成分的表觀滲透系數(shù)(Papp)在配伍前后未表現(xiàn)出顯著性差異(P＞0.05)，由此推測桔梗-甘草的配伍對有效成分的吸收影響較小。大鼠腸道菌群代謝模型實驗結(jié)果表明，桔梗、甘草配伍后，桔梗皂苷、甘草黃酮苷和甘草皂苷類成分的代謝趨勢均有不同程度的降低，推測可能是由于桔梗皂苷和甘