1、惡性腫瘤是嚴重危害人類健康的一大類疾病。研究表明細胞周期蛋白依賴性激酶(Cyclin Dependent Kinases，CDKs)是腫瘤治療的關(guān)鍵靶點，目前已有多個藥物進入臨床研究。CDK7是CDKs家族的重要一員，其具有激活CDK1、2、3、4和6及調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄過程的雙重功能。通過抑制CDK7的活性，就能有效地抑制腫瘤細胞增殖，因此，研發(fā)新型的CDK7抑制劑具有重大的意義。
本文以3-(1H-吲哚-2-基)-1H-吲唑類化
2、合物作為先導(dǎo)物，采用生物電子等排原理，用4-氮雜吲哚環(huán)、咪唑環(huán)代替先導(dǎo)物結(jié)構(gòu)中的吲哚環(huán)，構(gòu)建兩類母核結(jié)構(gòu)4-氮雜吲哚-吲唑和咪唑-吲唑，再引入不同的疏水性基團。對接研究表明，兩類化合物均保留了先導(dǎo)物中與鉸鏈區(qū)Met94、Asp92氨基酸殘基形成的氫鍵作用，引入的疏水性基團可與由Tlu96，Val100，Pr0310氨基酸殘基所組成的疏水空腔形成相互作用。根據(jù)上述設(shè)計思路，共合成了34個未見文獻報道的目標(biāo)化合物，并采用了1H NMR、MS
3、進行了結(jié)構(gòu)確證.體外的抗腫瘤活性研究表明，所合成的化合物對五種腫瘤細胞株均顯示了中等到強的抑制活性，其中4個化合物對所有細胞株均具有較強的抑制作用(IC50:0.0013μM-8μM)。動物實驗顯示，其中1個化合物對異體移植直腸癌細胞HCT-116的腫瘤生長也有很好的抑制作用，抑制率達到24.9％。上述結(jié)果表明該類化合物具有較好的抗腫瘤活性，進一步的藥理學(xué)測試正在進行中。
此外，本文根據(jù)CDK7的蛋白結(jié)構(gòu)，利用Discov
4、ery Studio(version2.1)/LigandFit模塊建立了可用于虛擬篩選的分子對接模型，采用富集因子(EF)法和Receiver Operating Characteristic Curves(ROC)方法選擇LigScore2為最佳打分函數(shù)(EF在4％、8％、12％時分別為20.0、11.7、7.8，ROC曲線下面積為0.95)，并驗證了該模型的準(zhǔn)確性。利用該模型對虛擬數(shù)據(jù)庫進行篩選，最終得到了15個打分最高的化合物，