新型苦參堿類衍生物的設(shè)計(jì)、合成及抗腫瘤活性研究.pdf

1、苦參堿是中藥苦參的主要活性成分，此外苦參中還含有槐果堿、氧化苦參堿、氧化槐果堿、槐定堿、槐胺堿等?？鄥A具有廣泛的生物活性，如抗炎、抗菌、抗病毒、抗腫瘤、抗肝纖維化、免疫調(diào)節(jié)、心血管系統(tǒng)調(diào)節(jié)作用、神經(jīng)中樞調(diào)節(jié)作用等，因此有多種苦參堿制劑在臨床使用。對(duì)苦參堿進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和修飾，尋找活性好、毒性低的新型先導(dǎo)化合物，是一個(gè)非常具有意義和挑戰(zhàn)性的工作。
　　課題組前期研究結(jié)果表明:在苦參堿分子結(jié)構(gòu)中引入硫元素和疏水性基團(tuán)能夠改變苦參堿的理

2、化性質(zhì)和生物活性。在深入研究苦參堿的構(gòu)效關(guān)系基礎(chǔ)上，本課題以槐果堿為起始原料，通過(guò)邁克爾加成反應(yīng)(Michael addition Reaction)、酰胺化反應(yīng)(Amidation Reaction)和烷基化反應(yīng)(Alkylation Reaction)將巰基苯基、苯甲?；?、肉桂酰基、芐基、二硫代甲酸酯結(jié)構(gòu)、哌嗪基等疏水性基團(tuán)引入到槐果堿結(jié)構(gòu)中，設(shè)計(jì)合成了系列的新型苦參堿衍生物，以期改善苦參堿的脂水分配系數(shù)，尋找到生物活性更好的先導(dǎo)化

3、合物。本文共設(shè)計(jì)合成了五個(gè)系列共85個(gè)新型苦參堿衍生物:Ⅰ系列化合物以槐果堿為起始原料，通過(guò)邁克爾加成反應(yīng)在13位引入取代巰基苯基而形成;Ⅱ系列化合物以槐果堿為起始原料，先通過(guò)硫代試劑將其硫化為硫代槐果堿，然后通過(guò)邁克爾加成反應(yīng)在13位引入取代巰基苯基而形成;Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ系列化合物則都以槐果堿為起始原料，通過(guò)邁克爾加成反應(yīng)在槐果堿的13位引入二硫代甲酸酯結(jié)構(gòu)和哌嗪基形成中間體S，然后中間體S分別與取代苯甲酸、取代肉桂酸和取代溴芐發(fā)生酰胺化

4、反應(yīng)和烷基化反應(yīng)，在中間體S結(jié)構(gòu)中引入取代苯甲?；?、取代肉桂?；腿〈S基而形成。經(jīng)檢索文獻(xiàn)，均為首次報(bào)道。所有化合物結(jié)構(gòu)均經(jīng)過(guò)1H NMR、13C NMR和ESI-MS確證。
　　本課題測(cè)定了目標(biāo)化合物對(duì)人肝癌細(xì)胞(HCC-LM3)的體外增殖抑制作用。初步的藥理測(cè)試結(jié)果顯示:在濃度為0.1 mg/mL時(shí)，除極少數(shù)外，五個(gè)系列的苦參堿衍生物對(duì)HCC-LM3的體外生長(zhǎng)均顯示出了一定的抑制作用，其中化合物Ⅰ14和Ⅲ14最優(yōu)，IC50值