2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IdiopathicPulmonaryFibrosis,IPF)是一種慢性、進(jìn)展性、致死性,自診斷后中位生存時(shí)間少于3年的疾病,已成為呼吸系統(tǒng)疾病中嚴(yán)重威脅人民健康的重大疾病,目前發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚,尚無有效治療方法。近十年來,有關(guān)IPF的臨床試驗(yàn)活動(dòng)呈指數(shù)增長,眾多學(xué)者對此病的重視,解決之迫切可見一斑。IPF不僅在發(fā)生環(huán)節(jié)其病因譜極為廣泛和復(fù)雜,同時(shí)在進(jìn)展過程中存在多個(gè)病理生理過程參與、多個(gè)信號(hào)通路活化,是免疫紊

2、亂、炎癥、纖維化的交織和不斷進(jìn)展的過程。近年來,大多數(shù)學(xué)者把多種原因引起的肺臟損傷作為研究IPF的出發(fā)點(diǎn),同時(shí)在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中應(yīng)用組織病理學(xué)及多種檢測技術(shù)觀察到在IPF病變的初期,是以下呼吸道急性炎癥反應(yīng)為主,包括中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞浸潤聚集,分泌多種具有生物活性的炎癥因子,如腫瘤壞死因子-α(TNF-α),白介素(IL-1β和IL-6)等,同時(shí)又可刺激產(chǎn)生眾多氧化產(chǎn)物,最終導(dǎo)致肺泡結(jié)構(gòu)的紊亂,肺實(shí)質(zhì)損傷,膠原纖維成分在間質(zhì)

3、內(nèi)聚集及慢性增生,導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化。
  近年來越來越多的證據(jù)也表明氧化應(yīng)激(氧化/抗氧化失衡)與特發(fā)性肺纖維化的形成和發(fā)展過程密切相關(guān),同時(shí)肺臟在解剖學(xué)上的結(jié)構(gòu)位置及其主要的生理功能決定了肺是最易受到氧化應(yīng)激攻擊的靶器官之一。氧化應(yīng)激(OxidativeStress)是指體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡,氧化作用占優(yōu)勢,可導(dǎo)致中性粒細(xì)胞的聚集浸潤,分泌蛋白酶增加,產(chǎn)生許多的氧化中間產(chǎn)物,造成氧化損傷。正常情況下,機(jī)體內(nèi)存在著抗氧化系統(tǒng),

4、如酶系的超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)等,這些抗氧化酶能對體內(nèi)產(chǎn)生的自由基作出迅速及時(shí)地調(diào)節(jié),能把過多生成的自由基清除,以保證體內(nèi)氧化/抗氧化作用平衡,對機(jī)體有保護(hù)作用。但如果在一些不明原因的刺激因素下,體內(nèi)有超過清除能力的氧自由基生成,或者機(jī)體抗氧化能力下降,體內(nèi)SOD和GSH-Px的活性降低,就會(huì)致使相應(yīng)組織細(xì)胞的損傷,對肺臟而言,就會(huì)引起肺泡上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及肺臟間質(zhì)細(xì)胞等的損傷,引起這些細(xì)胞膜的脂

5、質(zhì)成分發(fā)生過氧化作用。我們在實(shí)驗(yàn)中也常用檢測氧化應(yīng)激過程中脂質(zhì)過氧化的主要產(chǎn)物丙二醛(MDA)的生成量來判斷體內(nèi)發(fā)生脂質(zhì)過氧化作用的程度,許多研究在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)經(jīng)炎性刺激后動(dòng)物體內(nèi)或細(xì)胞培養(yǎng)液中MDA的生成量增加也佐證了這一觀點(diǎn),同時(shí)因自由基過多可損傷組織或細(xì)胞導(dǎo)致MDA的生成,是自由基生成情況的一個(gè)間接反映。同時(shí),氧化/抗氧化系統(tǒng)失衡的另一種生物標(biāo)記物——髓過氧化物酶(MPO),其水平也經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)在IPF患者的BALF中有明顯地升

6、高。同時(shí),在肺纖維化復(fù)雜病變的發(fā)生發(fā)展中,多種不明原因的刺激可使誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(induciblenitricoxidesynthase,iNOS)的活性被誘導(dǎo),導(dǎo)致其合成的一氧化氮(NO)濃度較組成型NOS(constitutiveNOS,cNOS)的濃度明顯增高,可引起NO的產(chǎn)生增多。同時(shí),在纖維化病變發(fā)展過程中,異常增多的炎性介質(zhì)可使體內(nèi)環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)的活性增強(qiáng),產(chǎn)生前列腺素(pr

7、ostaglandin,PG),尤其是PGE2增多,進(jìn)而也會(huì)導(dǎo)致炎癥損傷,引起炎性循環(huán)。因此現(xiàn)使用抗氧化劑治療特發(fā)性肺纖維化也正在逐漸受到眾多專家和學(xué)者的重視和認(rèn)同。
  近年來,轉(zhuǎn)化生長因子-β1(Transforminggrowthfactorβ1,TGF-β1)在肺間質(zhì)纖維化發(fā)生發(fā)展中的作用備受肯定,TGF-β1可以促進(jìn)成-肌成纖維細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化,而循環(huán)或肺組織中的成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化也是現(xiàn)階段肺間質(zhì)纖維化發(fā)病

8、機(jī)制中的研究熱點(diǎn),已被眾多的學(xué)者認(rèn)為是IPF發(fā)展過程中的重要病理過程,這種表型轉(zhuǎn)化在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物組織病理學(xué)檢測中都已被觀察到。同時(shí)TGF-β1也可刺激許多種細(xì)胞及炎癥因子的合成、分泌,引起細(xì)胞外基質(zhì)沉積,其作用的實(shí)現(xiàn)是通過先與受體結(jié)合,而后主要通過下游的Smad2/3轉(zhuǎn)導(dǎo)通路完成的,而我們之前課題研究也已證實(shí)TGF-β1受體的Ⅰ型受體中的活化素受體樣激酶5(activinreceptorlikekinase5,ALK5)在肺間質(zhì)纖維化

9、過程中有明顯升高,這提示ALK5參與了肺間質(zhì)纖維化的發(fā)展。
  醫(yī)學(xué)界關(guān)于IPF治療方法的研究一刻都沒有停止過,多年來,對于其治療方法經(jīng)歷了不同方向的探索,但由于IPF是一種病因及發(fā)病機(jī)制尚不十分明確的疾病,無法從根源著手去阻抑其發(fā)生發(fā)展,也無特效治療方法。2011年IPF的診治指南有了不同于2000年ATS/ERS共識(shí)的新意見,其將大多數(shù)治療措施改為不同強(qiáng)度的推薦意見,僅N-乙酰半胱氨酸、吡菲尼酮、抗凝藥物等少數(shù)藥物獲得“弱推薦

10、”,主要因?yàn)樗鼈冇休^好的安全性,同時(shí)少部分患者用藥治療后有部分療效。而糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑等藥物因其對機(jī)體有較大的不良作用,在臨床上的應(yīng)用有很大的局限性,因此,開發(fā)有效的藥物以控制肺間質(zhì)纖維化的病情,對于提高患者生活質(zhì)量或降低患者死亡率具有重要意義?,F(xiàn)代藥理學(xué)研究也證實(shí)多種中藥單體成分均有不同程度抑制肺纖維化的作用。丹參作為一種經(jīng)典傳統(tǒng)中藥,多年來被廣泛應(yīng)用于心血管病的治療中,而丹參酮ⅡA(TanshinoneⅡA)是從丹參中提取出的

11、脂溶性成分之一,是近年來國內(nèi)外學(xué)者對中藥單體中研究較多的活性成分,其在丹參酮中含量最高,也是最為穩(wěn)定的有效活性成分,其具有明確的分子結(jié)構(gòu),已有實(shí)驗(yàn)證實(shí)丹參酮ⅡA不僅具有清除氧自由基和抗炎的作用,且還具有抗腫瘤等多種藥學(xué)活性。同時(shí),丹參酮ⅡA還具有多種肺保護(hù)作用。Wang等人的研究表明丹參酮ⅡA可以減輕博萊霉素誘導(dǎo)的大鼠肺纖維化。然而,目前關(guān)于丹參酮ⅡA如何作用于肺間質(zhì)纖維化,其相關(guān)的具體生物學(xué)機(jī)制尚不十分清楚。
  本課題擬采用氣

12、管內(nèi)滴注博萊霉素的方法建立大鼠肺間質(zhì)纖維化模型,探討丹參酮ⅡA對大鼠肺間質(zhì)纖維化的保護(hù)作用及對炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激的影響,并進(jìn)一步探討其對肺間質(zhì)纖維化相關(guān)分子作用機(jī)制的影響。
  第一部分
  丹參酮ⅡA對肺間質(zhì)纖維化大鼠組織形態(tài)學(xué)變化的影響
  目的:探討丹參酮ⅡA對大鼠肺纖維化組織形態(tài)學(xué)變化的影響,以明確丹參酮ⅡA對肺間質(zhì)纖維化有無保護(hù)作用。
  方法:清潔級SD大鼠,體重200-220g,雌雄不限,采用隨機(jī)數(shù)

13、字表法分為正常對照組(N組),丹參酮ⅡA組,纖維化組(模型組),丹參酮ⅡA+纖維化組,每組6只。各組干預(yù)28天,然后收集各組肺泡灌洗液后,處死所有大鼠,取肺組織,對肺組織進(jìn)行石蠟包埋后行組織病理學(xué)檢測,并計(jì)算肺組織的濕/干重比。
  結(jié)果:經(jīng)丹參酮ⅡA干預(yù)性治療的丹參酮ⅡA+纖維化組大鼠的肺濕/干重比明顯低于纖維化模型組,病理組織學(xué)可見肺泡間隔纖維增生灶較少,累及病變范圍較小,肺實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)破壞較少,膠原總含量減少。
  結(jié)論:

14、丹參酮ⅡA能降低肺間質(zhì)纖維化大鼠細(xì)胞外基質(zhì)的含量,減輕肺間質(zhì)纖維化的程度,對肺間質(zhì)纖維化有一定的保護(hù)作用。
  第二部分
  丹參酮ⅡA對肺間質(zhì)纖維化大鼠炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激的影響
  目的:觀察丹參酮ⅡA對炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激的影響,進(jìn)一步探討丹參酮ⅡA改善肺間質(zhì)纖維化的作用機(jī)制。
  方法:清潔級SD大鼠,體重200-220g,雌雄不限,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為正常對照組(N組),丹參酮ⅡA組,纖維化組(模型組),丹

15、參酮ⅡA+纖維化組,每組6只。各組干預(yù)28天,收集各組大鼠肺泡灌洗液后處死,取肺組織,通過檢測各組大鼠肺泡灌洗液中總蛋白含量、總細(xì)胞數(shù),對中性粒細(xì)胞,巨噬細(xì)胞計(jì)數(shù)觀察,ELISA檢測各組大鼠BALF中相關(guān)炎癥因子TNF-α,IL-1β和IL-6的表達(dá)水平,來探討丹參酮ⅡA對肺炎癥細(xì)胞及細(xì)胞因子的影響,通過試劑盒方法檢測各組大鼠肺組織中的MDA含量、MPO的活性及NO和PGE2含量,運(yùn)用實(shí)時(shí)熒光定量PCR及westernblot技術(shù)檢測各

16、組大鼠肺組織中iNOS和COX-2的表達(dá)水平。
  結(jié)果:經(jīng)博萊霉素干預(yù)28d后,纖維化模型組大鼠BALF中的總蛋白含量、總細(xì)胞數(shù)及中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞數(shù)量明顯增加,同時(shí)炎癥因子TNF-α、IL-1β和IL-6的含量也顯著增加,肺組織內(nèi)MDA的含量和MPO的活性較正常對照組明顯增加或增強(qiáng),同時(shí)也伴隨有NO的過量產(chǎn)生和PGE2的增多。免疫印跡結(jié)果和實(shí)時(shí)熒光定量PCR結(jié)果顯示在蛋白水平和mRNA水平上,iNOS和COX-2的表達(dá)量也是

17、較正常對照組顯著增加的。但在丹參酮ⅡA干預(yù)性治療組,上述炎癥細(xì)胞和炎癥因子及產(chǎn)物明顯降低或減少,這進(jìn)一步解釋了丹參酮ⅡA對肺間質(zhì)纖維化的保護(hù)作用機(jī)制。
  結(jié)論:丹參酮ⅡA可通過降低肺間質(zhì)纖維化過程中的炎癥細(xì)胞和炎癥反應(yīng)因子,減弱氧化應(yīng)激反應(yīng),降低iNOS和COX-2的表達(dá),使肺纖維化緩解或減輕。
  第三部分
  丹參酮ⅡA對肺間質(zhì)纖維化大鼠TGF-β1/ALK5/Smad2/3傳導(dǎo)通路的影響
  目的:進(jìn)一步

18、探討丹參酮ⅡA的保護(hù)作用是否與其抑制TGF-β1/ALK5/smad2/3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的某個(gè)環(huán)節(jié)有關(guān),為丹參酮ⅡA應(yīng)用于治療肺間質(zhì)纖維化提供更多的理論基礎(chǔ)。
  方法:清潔級SD大鼠,體重200-220g,雌雄不限,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組(N組),丹參酮ⅡA組,纖維化組(模型組),丹參酮ⅡA+纖維化組,每組6只。各組干預(yù)28天,然后收集各組肺泡灌洗液后,處死所有大鼠,取肺組織,結(jié)合前期組織病理改變,應(yīng)用ELISA,免疫印跡技術(shù)

19、檢測TGF-β1、ALK5和Smad2/3的表達(dá)。
  結(jié)果:在氣管內(nèi)滴注博萊霉素造模28d后,纖維化模型組大鼠血清及組織中的TGF-β1、ALK5及Smad2/3明顯增加,與正常對照組相比,其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),而在應(yīng)用丹參酮ⅡA干預(yù)性治療后,大鼠血清TGF-β1水平下降顯著,同時(shí)ALK5及Smad2/3表達(dá)量也明顯下降,與模型組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。
  結(jié)論:丹參酮ⅡA可以抑制博萊霉素致

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