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文檔簡介
1、研究背景及目的:
胸主動脈瘤是一類逐漸被引起重視的心血管疾病,具有致死致殘率高、治療難度大等特點。其發(fā)病由多種高危因素促成,雖然該病主要為散發(fā)形式,然而遺傳因素在其中占有重要作用,通過遺傳學(xué)水平研究由于基因多態(tài)性產(chǎn)生的不同程度的遺傳易感性,可加深對本疾病發(fā)病機制的進一步認識,并為疾病的防治提供重要依據(jù)。隨著人類基因組計劃的完成和單體型圖譜的構(gòu)建,以及高通量基因分型技術(shù)的快速發(fā)展,全基因組關(guān)聯(lián)性研究應(yīng)勢而生,并成為目前探索復(fù)
2、雜疾病易感性遺傳因素最為有效的方法。近年來幾個國外研究中心以西方人群為主要研究對象進行了基于全基因組關(guān)聯(lián)性研究,發(fā)現(xiàn)多組單核苷酸多態(tài)性與胸主動脈瘤發(fā)病相關(guān)。如Vasan等延續(xù)Framingham心臟研究等,通過meta分析發(fā)現(xiàn)rs10852932,rs17470137,rs4026608等單核苷酸多態(tài)性(SNP)位點與美國白人主動脈根部擴張程度有關(guān),潛在相關(guān)的基因包括CCDC100,PDE3A,HMGA2,SMG6,SRR,TSR等。W
3、ineinger等通過高血壓病的多中心研究——HyperGEN研究,發(fā)現(xiàn)位于7號染色體的CRCP和KCTD7基因之間、以及20號染色體的SIRPA和PDYN基因之間的大片編碼區(qū)域和非裔美國人主動脈根部瘤樣擴張相關(guān),關(guān)聯(lián)SNP包括rs10263935、rs6045676等。LeMaire等以歐裔白人的胸主動脈真性動脈瘤及夾層患者為研究對象進行GWAS研究,發(fā)現(xiàn)FBN1基因多個相關(guān)SNP與之發(fā)病相關(guān)。而目前在我國,心血管疾病的遺傳學(xué)研究對象
4、主要以集中在冠心病,高血壓等高發(fā)疾病為主,胸主動脈疾病發(fā)病率相對較低,引起的關(guān)注相對較小。然而,胸主動脈瘤往往起病兇險,自然病程預(yù)后不佳,對其疾病發(fā)生機制有必要進一步深入研究。進行單核苷酸多態(tài)性與胸主動脈瘤遺傳易感性的相關(guān)研究,對加深此類疾病的發(fā)病機制的認識,具有重要意義。
近年來,以單核苷酸多態(tài)性為基礎(chǔ),通過進一步的研究方式,如單倍體型研究和基因交互作用研究等,在高血壓、冠心病、腹主動脈瘤等心血管疾病研究領(lǐng)域取得了重要研
5、究成果。然而在胸主動脈瘤方面,以我國漢族人群為研究對象,仍然鮮在單倍體型及基因交互作用分析水平上的研究成果,以此為研究手段,可進一步探究我國漢族人群的胸主動脈瘤疾病的致病遺傳因素。
目前認為,相同疾病在不同種族、人群之間致病基因及發(fā)生機制可能會有不同?;趪庀嚓P(guān)研究進展以我國漢族人群為研究對象,在基因水平上研究我國漢族人群遺傳易感性與胸主動脈瘤的關(guān)系,確認相關(guān)高危SNP位點、進而研究高危單倍體型和潛在的基因交互關(guān)系,有望
6、進一步加深對胸主動脈瘤的發(fā)病機理的認識,為疾病預(yù)防、診斷、治療等方面提供新的思路。
研究對象與方法:
以浙江地區(qū)漢族人群為研究對象,采用病例對照研究方法,按照成組匹配原則入組胸主動脈瘤患者病例組及健康人群對照組,獲取病例組及健康人群臨床信息,對病例組進行臨床診斷分型。提取研究對象的血樣或主動脈組織DNA,采用直接測序法檢測候選SNP位點:rs10263935,rs10757278,rs1333049,rs10
7、519177,rs9806323,rs1036477,rs2118181,rs6045676及其基因型。對對照組人群進行Hardy-Weinberg檢驗。運用SHESIS軟件,采用Pearson卡方檢驗比較對照組和病例組之間8個單核苷酸多態(tài)性多態(tài)性位點及各基因型分布差異,采用logistic回歸模型計算OR值和95%可信區(qū)間。對同一染色體的多態(tài)性位點進行單倍體型分析,得出與疾病相關(guān)的高?;虮Wo性單倍體型,并采用多因素降維法(MDR)進行
8、多因素交互作用分析,判斷在胸主動脈疾病發(fā)生機制中可能的基因間交互作用。
結(jié)果:
病例組51例,其中男性36例,女性15例。根據(jù)胸主動脈診療指南,進行病例亞組分組,其中符合胸主動脈真性動脈瘤診斷病例34例,胸主動脈夾層診斷病例35例(有18例病例符合兩種共同診斷),升主動脈病變組40例,非遺傳綜合征病例組44例。
健康人群對照組79例,男性53例,女性26例。對照組樣本的8個SNP位點的基因型分布
9、均符合Hardy-Weinberg平衡(p>0.05),說明本研究選取的對照組SNP位點基因型頻率處于平衡狀態(tài),具有群體代表性。
對8個SNP位點檢測結(jié)果在病例組及各個亞組和對照人群樣本進行Pearson卡方檢驗,并采用logistic回歸模型計算OR值和95%可信區(qū)間,結(jié)果顯示CDKN2B基因相關(guān)的rs1333049 GG基因型攜帶者增加胸主動脈瘤患病風險(OR=2.533);且各主要亞組結(jié)果也基本一致;FBN1基因相關(guān)
10、的rs10519177的A等位基因在總體胸主動脈瘤患者病例組的分布頻率高于對照組具有顯著性差異,AA基因型增加胸主動脈瘤患病風險(OR=2.383),提示該基因型為危險因素,GG基因型降低胸主動脈瘤患病風險(OR=0.207),提示其為保護因素,且各主要亞組結(jié)果也基本一致;rs6045676等位基因分布頻率和基因型頻率在整體病例組與對照組之間無明顯差異;但A等位基因在胸主動脈夾層亞組分布頻率高于對照組且有顯著性差異,AA基因型增加胸主動
11、脈夾層患病風險(OR=2.684),其余亞組均無顯著性差異。另5個SNP位點:rs10263935,rs10757278,rs9806323,rs1036477,rs2118181在病例組及各個亞組和對照組之間的等位基因頻率及基因型頻率分布無顯著性差異。
連鎖不平衡檢驗顯示:CDKN2B-AS1基因相關(guān)的rs10757278,rs1333049之間存在較強水平的連鎖不平衡;FBN1基因相關(guān)的rs10519177,rs980
12、6323,rs1036477,rs2118181之間存在連鎖不平衡,其中rs1036477與rs2118181之間連鎖不平衡水平較強。結(jié)合各個位點在染色體的距離,結(jié)果符合預(yù)期。
單倍體型分析結(jié)果顯示,部分FBN1基因相關(guān)單倍體型與浙江地區(qū)漢族人群胸主動脈瘤發(fā)病相關(guān):AAAT組合(OR=2.291)、ATGC組合(OR=5.826)、ATGT組合(OR=11.595)以及GTGT組合增加患病風險;常見單倍體型GAGC組合(O
13、R=0.377)降低患病風險。而CDKN2B-AS1基因相關(guān)單倍體型中少見的兩種單倍體型,GG組合(OR=9.721)增加浙江漢族人群各類胸主動脈瘤患病風險,AC組合(OR=10.156)僅增加浙江地區(qū)漢族女性人群胸主動脈瘤患病風險。
多因子降維分析顯示:在整體病例組中最佳多因素交互模型為二因子模型由rs1333049和rs10519177組成(Testing accuracy=0.6526,P of permutatio
14、n<0.0001),十重交叉驗證的一致率為10∶10,“高?!比巳菏欠巧鲜鼋M合的“低危”人群胸主動脈瘤發(fā)病風險的5.31倍,與FBN1相關(guān)的rs10519177位點在交互作用中起主導(dǎo)作用。并且此二因子模型對胸主動脈夾層亞組、非遺傳綜合征胸主動脈瘤亞組及升主動脈動脈瘤亞組均為最優(yōu)模型。僅在胸主動脈真性動脈瘤亞組最優(yōu)多因素交互模型為由rs1333049組成的單因子模型(Testing accuracy=0.5622,P of permuta
15、tion=0.008),十重交叉驗證的一致率為9∶10,顯示CDKN2B-AS1在胸主動脈真性動脈瘤致病因素中的主導(dǎo)作用。
結(jié)論:
rs1333049、rs10519177、rs6045676多態(tài)性位點與浙江地區(qū)漢族人群胸主動脈瘤患病風險相關(guān),F(xiàn)BN1基因和CDKN2B-AS1基因的部分單倍體型會產(chǎn)生不同程度的遺傳易感性,F(xiàn)BN1和CDKN2B-AS1基因交互作用在胸主動脈瘤疾病發(fā)病過程中起到重要作用。胸主動
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