人免疫缺陷病毒包膜蛋白在母嬰傳播過程中的作用.pdf

1、Ⅰ型人免疫缺陷病毒(HIV-1)母嬰傳播(MTCT)的現(xiàn)象在資源匱乏的地區(qū)仍然是個很嚴重的問題。在醫(yī)療并不發(fā)達的非洲撒哈拉以南地區(qū)尤為突出，15歲以下感染HIV-1的兒童超過90％都生活在這里，并且新感染HIV-1的患兒超過95％都在這里。此外，在這個地區(qū)C亞型HIV-1最為流行，其感染率已經(jīng)超過60％。由于目前尚未存在預(yù)防MTCT的有效疫苗及這些發(fā)展中國家的抗病毒藥物并不普及，因此探究MTCT過程中優(yōu)先傳播病毒的生物學(xué)特征對找到阻斷M

2、TCT的有效策略具有重要意義。
　　 我們前期研究表明在慢性感染母嬰對中傳播到嬰兒的病毒和母親的病毒相比具有更高的復(fù)制適應(yīng)性，并且這個特征是由HIV-1包膜糖蛋白(Env)的V1-V5區(qū)決定的。為了確定慢性感染母嬰對中傳播病毒的高復(fù)制適應(yīng)性是否由EnvV1-V5區(qū)誘導(dǎo)了更高的病毒進入效率導(dǎo)致的，利用兩種不同的研究Env介導(dǎo)細胞間融合的方法，對5對慢性感染和2對急性感染母嬰對中母親和嬰兒病毒EnvV1-V5區(qū)誘導(dǎo)細胞融合的能力進行

3、了比較分析。結(jié)果表明，在1對慢性感染母嬰對中發(fā)現(xiàn)了嬰兒病毒EnvV1-V5區(qū)具有更高的介導(dǎo)細胞融合的能力并且是由V4V5區(qū)決定的，而在其他母嬰對中未得到一致的趨勢和明顯的差異。這些結(jié)果表明在HIV-1母嬰傳播過程中傳播病毒的復(fù)制適應(yīng)性和其EnvV1-V5區(qū)誘導(dǎo)的進入效率并無顯著的正相關(guān)性。母嬰傳播的方式和時間也可能參與影響病毒復(fù)制適應(yīng)性的選擇。
　　 對感染HIV-1的孕婦及新生兒進行抗病毒藥物的治療與預(yù)防能夠有效的降低HIV-

4、1的MTCT，但是隨之帶來的病毒耐藥性問題也引起了人們的關(guān)注。小分子的CCR5拮抗劑代表了一類新的治療HIV-1感染的藥物。Maraviroc是這類藥物中唯一被FDA批準的多應(yīng)用于被R5嗜性病毒感染但對多種抗病毒藥物出現(xiàn)耐藥性的患者治療中，并于最近批準進入一線臨床藥物。雖然病毒中存在的maraviroc原發(fā)性耐藥位點會影響maraviroc將來在阻斷MTCT中的臨床應(yīng)用，但對于maraviroc原發(fā)性耐藥位點在母嬰傳播樣本中的流行及傳播

5、鮮有報道。
　　 為了評價maraviroc原發(fā)性耐藥位點在本文母嬰傳播樣本中的流行及傳播，并且分析各母嬰對Env對maraviroc的敏感性，對6對慢性感染和3對急性感染母嬰對Env進行了序列分析檢測maraviroc原發(fā)性耐藥位點的流行及傳播，同時也分析了已有報道的另一種小分子CCR5拮抗劑-vicriviroc的原發(fā)性耐藥位點。將其中4對慢性和2對急性感染母嬰對Env構(gòu)建到病毒骨架中形成重組病毒評價其對maraviroc的

6、敏感性。結(jié)果表明Env中A316T突變（賦予對maraviroc的部分抗性）、T307I和R315Q突變（賦予對vicriviroc的部分抗性）在各母嬰對母親和嬰兒病毒準種群中流行率很高，意味著母親病毒準種群中的原發(fā)性耐藥位點可以隨母嬰傳播過程傳播到嬰兒。但傳播的方式在急性感染和慢性感染樣本中是有區(qū)別的，在急性感染樣本中，在母親中存在的突變位點趨于以復(fù)制的形式直接從母親傳到嬰兒，而在慢性感染樣本中，一些低頻率的突變位點在母嬰傳播過程中丟