5,8-二甲氧基-1,4-萘醌-6-甲酸類衍生物的合成及其抗腫瘤活性研究.pdf

1、紫草作為傳統(tǒng)中藥具有多種生物學(xué)活性，如抗菌、抗炎、抗病毒、抗腫瘤等。從紫草中分離提取出的紫草素及其衍生物是紫草中的主要活性成分。以紫草素為先導(dǎo)化合物開發(fā)抗炎、抗腫瘤、抗病毒新藥的研究已成為該領(lǐng)域的熱點(diǎn)課題。除此之外，紫草素還是良好的天然色素，已廣泛用于食品和化妝品中，需求量巨大。天然紫草資源有限，因而紫草素的全合成研究是解決天然化合物大量需求的有效手段。 自上世紀(jì)80年代日本學(xué)者采用1,4,5,8-四甲氧基萘-2-甲醛為原料成功

2、地合成了外消旋的紫草素以后，合成化學(xué)家相繼報(bào)道了許多紫草素的全合成方法。從已有的紫草素的合成方法中可以看出，絕大多數(shù)合成路線都經(jīng)過中間體1,4,5,8-四甲氧基萘-2-甲醛，因此這個(gè)中間體的合成在紫草素的全合成以及相關(guān)萘醌類化合物的合成研究中至關(guān)重要。 我們對(duì)1,4,5,8-四甲氧基萘-2-甲醛的合成工藝進(jìn)行改進(jìn)。以1,5-二硝基萘為原料在濃硫酸中與發(fā)煙硫酸和升華硫反應(yīng)得到萘茜，反應(yīng)產(chǎn)物萘茜不經(jīng)純化在相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨催化

3、下直接甲基化，得到的四甲氧基萘用索氏提取法純化，二步反應(yīng)收率40.1％（以1,5-二硝基萘）。再參照文獻(xiàn)的方法進(jìn)行甲?；频?,4,5,8-四甲氧基萘-2-甲醛，總收率38.5％（以1,5-二硝基萘計(jì)）。 紫草素具有獨(dú)特的抗腫瘤作用，其機(jī)理從化學(xué)的角度看，紫草素的萘茜部分對(duì)活性貢獻(xiàn)主要是萘醌的親電作用和醌甲基化物的生物還原烷基化機(jī)制,萘醌作為親電試劑可以與細(xì)胞內(nèi)的電負(fù)性物質(zhì)結(jié)合，從而產(chǎn)生藥理活性。眾多文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)萘醌結(jié)構(gòu)是活性不可缺

4、的部分，我們實(shí)驗(yàn)室前期的工作也表明這點(diǎn)。未脫甲基保護(hù)的化合物基本沒有藥理活性，脫保護(hù)的化合物6-取代的活性明顯大于2-取代的活性。基于我們實(shí)驗(yàn)室的重要發(fā)現(xiàn)：化合物5,8-二甲氧基-1,4萘醌-6-甲酸對(duì)所測(cè)定的腫瘤細(xì)胞株幾乎沒有活性而其酯類化合物顯示出較強(qiáng)的活性，我們主要設(shè)計(jì)了萘甲酸酯類和酰胺類衍生物，以此來進(jìn)一步研究。 我們共制備了萘甲酸酯類化合物36個(gè)；萘甲酸酰胺類衍生物8個(gè)，我們對(duì)所合成的萘甲酸類衍生物用BEL7402（人