RARα激動(dòng)劑4-氨基甲?；郊姿犷?lèi)衍生物的設(shè)計(jì)、合成與抗腫瘤活性研究.pdf

1、全反式維甲酸(ATRA)是上個(gè)世紀(jì)八十年代，人們發(fā)現(xiàn)的一種強(qiáng)效體內(nèi)激素，具有良好的誘導(dǎo)細(xì)胞分化與凋亡的作用。一定濃度的全反式維甲酸作用于細(xì)胞內(nèi)的維甲酸受體，使該受體與相關(guān)的基因啟動(dòng)子部分DNA結(jié)合，激活相關(guān)基因的表達(dá)，從而控制生長(zhǎng)、分化以及凋亡一系列的生理過(guò)程。然而作為一種帶有鏈狀多烯結(jié)構(gòu)的化合物，全反式維甲酸穩(wěn)定性較差，對(duì)維甲酸受體的選擇性低，容易引起軟骨畸變，長(zhǎng)期用藥還能引起維甲酸耐受，因此提高維甲酸類(lèi)藥物的選擇性與光化學(xué)穩(wěn)定性、降

2、低毒性成為當(dāng)今研究的熱點(diǎn)。
　　 本論文以已上市芳香維甲酸類(lèi)藥物Tamibarotene(AM80)為先導(dǎo)化合物，綜合考慮該類(lèi)化合物與維甲酸受體的結(jié)合模式，根據(jù)藥物設(shè)計(jì)基本原理，對(duì)Tamibarotene疏水片段以及親水片段進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，設(shè)計(jì)并合成了A、B兩個(gè)系列共32個(gè)新型4-氨基甲酰基苯甲酸類(lèi)衍生物。體外抗腫瘤活性研究表明，所合成的化合物在早幼粒細(xì)胞性白血病細(xì)胞株(NB4)上具有較強(qiáng)的腫瘤抑制活性，其中7個(gè)化合物的的細(xì)胞增殖