5,7-二甲氧基-1,4-萘醌衍生物的合成及抗細(xì)胞增殖活性機(jī)制研究.pdf

1、與正常細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞具有較高的活性氧（ROS）水平和受損的抗氧化防御系統(tǒng)，因此，促ROS生成的藥物可以通過(guò)加劇細(xì)胞的氧化應(yīng)激狀態(tài)來(lái)殺死癌細(xì)胞。更重要的是，由于正常細(xì)胞具有強(qiáng)大的抗氧化防御系統(tǒng)，所以可以抵御外來(lái)的ROS應(yīng)激損傷。所以，促ROS生成的腫瘤藥物，可以降低藥物治療的副作用。研究表明：1,4-萘醌類(lèi)化合物可以增加細(xì)胞的ROS水平，進(jìn)而殺死腫瘤細(xì)胞。本論文以拉帕醇為先導(dǎo)化合物，設(shè)計(jì)合成了一系列5,7-二甲氧基-1,4-萘醌衍生物

2、并研究了它們的抗細(xì)胞增殖活性機(jī)制。主要內(nèi)容如下：
　　1．目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)：在文獻(xiàn)調(diào)研的基礎(chǔ)上，我們以2-羥基-1,4-萘醌為母核，將甲氧基引入芳環(huán)旨在增加醌環(huán)的親電性和降低氧化還原電位；通過(guò)改變側(cè)鏈長(zhǎng)度和空間結(jié)構(gòu)，旨在增加化合物的脂溶性和研究碳鏈的長(zhǎng)度以及體積對(duì)抗細(xì)胞增值活性的影響；將相同的策略應(yīng)用于2-甲氧基-1,4-萘醌和2-氯-1,4-萘醌系列。最后，我們利用成藥5規(guī)則對(duì)設(shè)計(jì)的目標(biāo)化合物進(jìn)行初篩，發(fā)現(xiàn)基本滿(mǎn)足成藥5規(guī)則的要

3、求。
　　2．目標(biāo)化合物的合成：根據(jù)目標(biāo)化合物設(shè)計(jì)合成路線，對(duì)關(guān)鍵反應(yīng)步驟：傅克酰基化反應(yīng)和2-氯-1,4-萘醌系列合成的反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化，最終獲得最優(yōu)的合成路線。
　　3．目標(biāo)化合物抗細(xì)胞增殖活性機(jī)制研究：通過(guò)MTT方法檢測(cè)目標(biāo)化合物對(duì)于六種腫瘤細(xì)胞A549（人非小細(xì)胞肺癌）、Hela（人宮頸癌細(xì)胞）、Hep-G2（人類(lèi)肝癌細(xì)胞）、NCI-H460（人大細(xì)胞肺癌細(xì)胞）、HL60（急性白血病細(xì)胞）、K562（人慢性骨髓性白血

4、病細(xì)胞）和兩種人正常細(xì)胞WI-38（人胚胎肺成纖維細(xì)胞）、HEK293（人類(lèi)胚胎腎細(xì)胞）的抗細(xì)胞增殖活性。
　　其中，化合物9e對(duì)HL60細(xì)胞的半抑制濃度IC50為3.80μM。相對(duì)于正常細(xì)胞WI-38細(xì)胞，其選擇性指數(shù)為10.7，說(shuō)明化合物在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)，幾乎不影響正常細(xì)胞。然后我們發(fā)現(xiàn)化合物9e可以誘導(dǎo)HL-60細(xì)胞凋亡，阻滯細(xì)胞周期在G2/M期，以及誘導(dǎo)ROS水平升高。加入抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸（NAC），可以抑制凋亡