經(jīng)典Wnt通路關(guān)鍵成員在Peutz-Jeghers綜合征息肉組織中的表達(dá).pdf

1、Peutz-Jeghers綜合征(Peutz-Jeghers syndrome，PJS)又稱黑斑息肉病，是一種由LKB1/STK11基因胚系突變引起的常染色體顯性遺傳病。由息肉而引發(fā)的腸套疊、出血、梗阻、惡變等嚴(yán)重并發(fā)癥導(dǎo)致患者需反復(fù)住院治療。當(dāng)前PJS息肉的臨床治療以手術(shù)為主，輔以內(nèi)鏡下切除。這些局部的、被動(dòng)的治療手段僅能損毀致病基因的靶器官，無(wú)法達(dá)到預(yù)防息肉發(fā)生發(fā)展的目的。眾多PJS患者往往陷入“息肉反復(fù)治療卻反復(fù)生長(zhǎng)，最終惡變轉(zhuǎn)移

2、而致命”的悲慘境遇。目前研究?jī)H僅確定PJS的遺傳病因，但LKB1/STK11突變導(dǎo)致PJS發(fā)病的具體機(jī)制尚不清楚。研究發(fā)現(xiàn):多種細(xì)胞信號(hào)通路可能參與PJS息肉的發(fā)生發(fā)展。如對(duì)PJS息肉中異常的細(xì)胞信號(hào)通路加以阻斷，就有可能抑制PJS息肉的發(fā)生和發(fā)展.Wnt信號(hào)通路是一條進(jìn)化高度保守，對(duì)控制胚胎發(fā)育、調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)增殖有重要作用的傳導(dǎo)通路。參與基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞周期、細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡等生物活動(dòng)。其異常活化在胚胎發(fā)育與腫瘤發(fā)生、發(fā)展等關(guān)鍵的生理

3、、病理過(guò)程中起著重要作用，備受廣大學(xué)者的關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn):經(jīng)典Wnt信號(hào)通路在腫瘤的生物學(xué)進(jìn)程中扮演著重要角色，但是研究其在PJS息肉中的作用的文章鮮有報(bào)道。本研究擬通過(guò)明確經(jīng)典Wnt信號(hào)通路的關(guān)鍵成員——上皮性鈣粘附蛋白(E-Cadherin，E-Cad)、β-鏈接素(β-catenin，β-Cat)、周期素D1(CyclinD1)、基質(zhì)金屬蛋白酶-7（Matrix Metalloproteinase-7，MMP-7）、人c-myc癌基

4、因產(chǎn)物(C-Myc)在PJS息肉組織中的表達(dá)狀態(tài)，探討其在PJS息肉發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的作用;將為Wnt通路抑制劑用于PJS息肉的靶向治療提供理論依據(jù)。
　　實(shí)驗(yàn)中隨機(jī)選取2010/06-2012/06期間在空軍總醫(yī)院普通外科手術(shù)治療和消化內(nèi)科小腸鏡下治療的40例PJS患者組成實(shí)驗(yàn)組，全部病例符合全國(guó)遺傳性大腸癌協(xié)作組制定的PJS診斷標(biāo)準(zhǔn)，隨機(jī)選取同期行根治性手術(shù)的20例結(jié)直腸癌患者組成陽(yáng)性對(duì)照組，選取在門診腸鏡檢查的20例健康人組

5、成陰性對(duì)照組。
　　采用免疫組織化學(xué)染色法，檢測(cè)PJS息肉組織(n=40)、大腸癌組織(n=20)及正常大腸道粘膜(n=20)中五者的蛋白表達(dá)情況。磷酸鹽緩沖液(PBS)代替一抗作陰性對(duì)照，已知陽(yáng)性切片作陽(yáng)性對(duì)照。
　　結(jié)果顯示在PJS息肉組和大腸癌組及正常大腸粘膜組的三者之間比較中β-Cat（膜）、β-Cat（核）、E-Cad、MMP-7、C-myc和cyclinD1的表達(dá)具有顯著差異(x2=48.13， P＜0.01;x

6、2=55.98， P＜0.01; x2=52.80, P＜0.01;x2=44.14, P＜0.01;x2=27.37, P＜0.01;x2=40.44, P＜0.01);分析PJS組E-Cad、β-Cat、Cyclin D1、C-Myc、MMP-7表達(dá)與其臨床病理特征的關(guān)系可見E-Cad和膜表達(dá)β-Cat隨著患者年齡增長(zhǎng)、息肉增大而表達(dá)減弱;而核表達(dá)β-Cat、Cyclin D1、C-Myc、MMP-7則隨著息肉增大而表達(dá)增強(qiáng)。這可能

7、是由于PJS具有惡變傾向的原因。將PJS息肉組織中E-Cad、β-Cat、Cyclin D1、C-Myc、MMP-7表達(dá)積分?jǐn)?shù)據(jù)進(jìn)行Spearman等級(jí)相關(guān)分析顯示:PJS息肉組中E-Cad和膜表達(dá)β-Cat呈明顯正相關(guān)，而與核表達(dá)β-Cat、Cyclin D1、C-Myc、MMP-7均呈明顯的負(fù)相關(guān)。而膜表達(dá)β-Cat與核表達(dá)β-Cat、Cyclin D1、C-Myc、MMP-7呈明顯的負(fù)相關(guān);核表達(dá)β-Cat與Cyclin D1、C