馬來酸曲美布汀胃漂浮緩釋片的實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、馬來酸曲美布汀是一種新型胃腸功能調(diào)節(jié)劑，由于其為弱酸弱堿鹽，pKa值為6.25,在酸性介質(zhì)的溶解度比蒸餾水和堿性介質(zhì)的溶解度大。它直接作用于胃內(nèi)平滑肌，所以延長其在胃內(nèi)的滯留時(shí)間可避免過早被胃排空進(jìn)入小腸，可增加其作用強(qiáng)度并提高生物利用度。馬來酸曲美布汀普通片劑（100mg/片）需每日服用3次，每次1-2片。研制馬來酸曲美布汀胃漂浮緩釋片旨在減少患者服藥次數(shù)，提高患者的用藥依從性。 處方前研究了本品的表觀平衡溶解度、引濕性、表觀

2、油/水分配系數(shù)、粉體學(xué)性質(zhì)。通過正交試驗(yàn)，以起漂時(shí)間為效應(yīng)指標(biāo)初步篩選了輔料，并對輔料的臨界相對濕度進(jìn)行了測定，為壓片環(huán)境濕度及片劑的貯存條件提供參考。研究了藥物與輔料的相容性。結(jié)果表明：本品在酸性介質(zhì)的表觀平衡溶解度較大，略有吸濕性，其表觀油/水分配系數(shù)隨pH值增加而增大，流動(dòng)性很差。以正交試驗(yàn)篩選的輔料與藥物的相容性良好。處方研究考察了制備工藝對釋放度及漂浮性能的影響。在單因素優(yōu)選的基礎(chǔ)上采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)并結(jié)合重疊等高線圖法、效應(yīng)面法等

3、多種多指標(biāo)優(yōu)化方法篩選最佳處方，表明重疊等高線圖法優(yōu)化經(jīng)驗(yàn)證后偏差最小。 胃漂浮緩釋片的體外評價(jià)是目前的焦點(diǎn)和難點(diǎn)。體外測定漂浮性能良好的藥品在胃內(nèi)可能漂浮效果欠佳而導(dǎo)致科研工作的失敗。試驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用傳統(tǒng)的釋放度測定裝置不適用于該類特殊制劑，主要體現(xiàn)在片劑漂浮后與轉(zhuǎn)軸發(fā)生粘連，釋放介質(zhì)的流體力和轉(zhuǎn)軸的機(jī)械力雙重作用均對釋藥產(chǎn)生影響。本試驗(yàn)在其他研究的基礎(chǔ)上，自行設(shè)計(jì)了該類制劑的釋放度測定裝置，結(jié)果表明可行方便。對釋放度曲線

4、進(jìn)行零級(jí)動(dòng)力學(xué)、一級(jí)動(dòng)力學(xué)、非等間隔序列的灰色預(yù)測模型等進(jìn)行擬合，表明最適合Weibull分布。對漂浮機(jī)理的初步研究證實(shí)，漂浮片的膨脹以軸向?yàn)橹鳎∧芰θQ于吸水增重比和膨脹比的比例關(guān)系，提高膨脹比降低吸水增重比有利于片劑的漂浮，因此僅僅通過降低壓片壓力的方法提高漂浮性能有限。 影響因素試驗(yàn)結(jié)果表明，本品對濕度敏感，高濕（92.5％）環(huán)境下吸濕增重大于5％，且漂浮性能下降，因此內(nèi)包裝采用鋁塑鋁包裝。加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)表明，本品