馬來(lái)酸曲美布汀緩釋膠囊處方工藝的改進(jìn).pdf

1、馬來(lái)酸曲美布汀(trimebutine maleate，TMB)是一種不同于膽堿能藥物和抗多巴胺藥物類型的新型胃功能調(diào)節(jié)劑，主治胃腸道功能紊亂性疾病，如腸易激綜合癥(IBS)、慢性胃炎所致的胃腸道功能紊亂和手術(shù)后腸道功能紊亂等。馬來(lái)酸曲美布汀的生物半衰期較短，僅2.7小時(shí)，給藥間隔短，普通制劑給藥一日三次，血藥濃度波動(dòng)幅度較大，易發(fā)生毒副作用，給患者帶來(lái)諸多不便。本課題在實(shí)驗(yàn)室原有工作的基礎(chǔ)上，對(duì)馬來(lái)酸曲美布汀緩釋膠囊處方進(jìn)行改進(jìn)，并改

2、進(jìn)釋放實(shí)驗(yàn)方法，以期獲得令人滿意的體內(nèi)外相關(guān)性。 處方前研究首先對(duì)馬來(lái)酸曲美布汀原料藥進(jìn)行了特異性鑒別及紫外光譜掃描，可知馬來(lái)酸曲美布汀在267 nm有吸收峰，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。根據(jù)馬來(lái)酸曲美布汀紫外吸收特性，建立了其緩釋微丸制劑的紫外分光光度法(UV)和反相高效液相色譜(RP—HPLC)的含量及有關(guān)物質(zhì)的測(cè)定方法。通過(guò)對(duì)線性相關(guān)性、精密度、重復(fù)性、回收率的測(cè)定，結(jié)果均符合中國(guó)藥典2005版的要求。 系統(tǒng)考察了馬來(lái)酸曲美布

3、汀在不同介質(zhì)中的溶解性能，結(jié)果表明馬來(lái)酸曲美布汀在不同緩沖液中平衡溶解度呈pH依賴性，隨著pH的增大溶解度逐漸減小，并且在相同pH的不同緩沖液中馬來(lái)酸曲美布汀的溶解度也有差別。在pH4.5醋酸鹽緩沖液、pH2.0(0.01mol/L)、pH1.2(0.1mol/L)鹽酸中溶解度較大，分別為10.25mg/mL、14.05mg/mL、39.28 mg/mL，在水中為7.25 mg/mL，而在pH6.8磷酸鹽緩沖液中溶解度僅為0.44 mg

4、/mL。在各種介質(zhì)中穩(wěn)定性良好。 使用國(guó)產(chǎn)離心造粒機(jī)采用粉末層積法制備丸芯。由于馬來(lái)酸曲美布汀在較高pH介質(zhì)中的溶解度較低，在制備空白丸芯和含藥丸芯時(shí)加入處方劑量20％的檸檬酸后可在丸芯內(nèi)部及周圍形成較低pH的微環(huán)境，這樣可使馬來(lái)酸曲美布汀不斷溶解并釋放到介質(zhì)中。以微晶纖維素和檸檬酸(4：1)為稀釋劑、3％羥丙甲基纖維素為粘合劑制備空白丸芯，粒徑在35～40目之間。以含有檸檬酸的空白丸芯為母丸，馬來(lái)酸曲美布汀、微晶纖維素和檸檬酸

5、按5：3：2比例充分混勻，以3％羥丙甲基纖維素為粘合劑制備含藥丸芯，并進(jìn)行了粉體學(xué)考察，目標(biāo)粒徑在16～20目微丸收率為85％，外觀圓整，有較強(qiáng)的機(jī)械強(qiáng)度。 采用離心包衣造粒機(jī)對(duì)微丸進(jìn)行包衣。以釋放度為指標(biāo)，考察了Eudragit NE30D、Eudragit L30D-55、Eudragit RS30D和Eudragit RL30D等多種包衣材料的包衣液處方，最終采用Eudragit NE30D和Eudragit L30D-5

6、5混合為包衣材料，并對(duì)抗粘劑、抗靜電劑、致孔劑、包衣增重以及老化時(shí)間等進(jìn)行了考察，對(duì)包衣液處方及包衣條件進(jìn)行優(yōu)化，制備馬來(lái)酸曲美布汀緩釋微丸。其次對(duì)緩釋微丸的釋放度進(jìn)行研究，采用UV法對(duì)釋放量進(jìn)行測(cè)定，分別考察了釋放介質(zhì)、裝置及轉(zhuǎn)速對(duì)藥物釋放的影響，并以釋放曲線進(jìn)行擬合，研究藥物釋放機(jī)制。結(jié)果表明：制得的馬來(lái)酸曲美布汀緩釋膠囊具有明顯的緩釋效果，體外釋放曲線基本符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)方程。 據(jù)中國(guó)藥典(2005版)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)馬來(lái)酸曲美布汀