β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑在抗感染治療中的地位

1、,β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑在抗感染治療中的地位,主要內(nèi)容,常見革蘭陰性菌的分布及耐藥性變遷革蘭陰性菌耐藥機(jī)制-β內(nèi)酰胺酶β內(nèi)酰胺酶抑制劑及其合劑的作用常用β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應(yīng)用-經(jīng)驗(yàn)治療常用β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應(yīng)用-目標(biāo)治療新的β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑,革蘭陰性菌分離率70%,CHINET 2007-2013,革蘭陰性菌的構(gòu)成,CHINET 2007-2013,前6位革蘭陰性菌中，腸桿菌科細(xì)菌與糖非發(fā)酵菌各3個(gè),臨床最常見

2、的革蘭陰性菌（%）,CHINET Data,腸桿菌科細(xì)菌耐藥情況,腸桿菌科細(xì)菌耐藥現(xiàn)狀,2014 CHINET,非發(fā)酵菌耐藥情況,2013 CHINET,非發(fā)酵菌耐藥現(xiàn)狀,2014 CHINET,主要內(nèi)容,常見革蘭陰性菌的分布及耐藥性變遷革蘭陰性菌耐藥機(jī)制-β內(nèi)酰胺酶β內(nèi)酰胺酶抑制劑及其合劑的作用常用β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應(yīng)用-經(jīng)驗(yàn)治療常用β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應(yīng)用-目標(biāo)治療新的β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑,β-內(nèi)酰胺酶是最重要的

3、耐藥機(jī)制,N Engl J Med. 2008;358:1271-81.Current Opinion in Microbiology. 2010, 13:558-64,Updated information of β-lactamases,http://www.lahey.org/Studies/,TEM:221SHV:189OXA:434CTX-M:160CMY:129IMP:48VIM:40KPC:22NDM:1

4、2…………,截至2014.10.23,>1250種,Curr Issues Mol Biol, 2014. 17: p. 11-22.,ESBLs,A類：SHV：>100種，1983年TEM：>100種，1984年 CTX-M：約160，1989年D類：OXA型ESBLs:主要是OXA-2 和 OXA-10組, 主要存在于銅綠；1991年其他少見型： PER, VEB, TLA, GES, IBC, BES

5、, SFO…,2024/2/9,CTX-M呈全球流行,腸桿菌科細(xì)菌ESBLs檢出率高,2014年CHINET產(chǎn)與非產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌的耐藥率（%）,2014年CHINET產(chǎn)與非產(chǎn)ESBLs克雷伯菌屬的耐藥率（%）,頭孢菌素酶（AmpC),AmpC酶通常是由染色體介導(dǎo)，優(yōu)先底物是頭孢菌素，根據(jù)能否被β-內(nèi)酰胺類抗生素誘導(dǎo)，以誘導(dǎo)酶和非誘導(dǎo)酶分布于不同細(xì)菌中誘導(dǎo)性AmpC酶存在于腸桿菌屬、檸檬酸桿菌屬、普魯菲登菌屬、不動(dòng)桿菌屬、粘質(zhì)

6、沙雷菌、小腸結(jié)腸炎耶爾森菌、摩根菌屬、吲哚陽(yáng)性變形桿菌以及銅綠假單胞菌等非誘導(dǎo)性AmpC酶常由質(zhì)粒攜帶，存在于大腸埃希菌、志賀菌屬、克雷伯菌屬等，其表達(dá)不受β-內(nèi)酰胺類抗生素等誘導(dǎo),AmpC酶流行現(xiàn)狀,全國(guó)10家教學(xué)醫(yī)院腸桿菌科細(xì)菌的流行病學(xué)調(diào)查顯示，AmpC酶陽(yáng)性為13.3%其中以陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯陽(yáng)性率較高AmpC陽(yáng)性菌株對(duì)β-內(nèi)酰胺類藥物耐藥率超過50%，顯著高于非產(chǎn)酶株。,《β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

7、合劑臨床應(yīng)用專家共識(shí)》,碳青霉烯酶流行現(xiàn)狀,產(chǎn)碳青霉烯水解酶是革蘭陰性桿菌對(duì)碳青霉烯類耐藥的重要機(jī)制。該類酶包括A類KPC酶，和B類金屬酶IMP及VIM，NDM-1，以及D類的OXA-23和OXA-48中國(guó)CRE產(chǎn)生最主要的碳青霉烯水解酶為KPC-2，在大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌，粘質(zhì)沙雷菌、奇異變形桿菌等腸桿菌科細(xì)菌中均有發(fā)現(xiàn)，流行地區(qū)包括浙江、上海、江蘇、湖南、北京、山東等多省市，其中長(zhǎng)江三角洲地區(qū)發(fā)生率達(dá)30%左右,《β-內(nèi)酰胺類

8、/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應(yīng)用專家共識(shí)》,blaKPC菌株分布及基因型,,,,blaKPC基因型,KPC-1/2,菌 株 分 布,KPC-22,KPC-3,KPC-4,......,肺炎克雷伯菌,沙門菌,產(chǎn)酸克雷伯菌,枸櫞酸桿菌,銅綠假單胞菌,大腸埃希菌,鮑曼不動(dòng)桿菌,腸桿菌科,陰溝腸桿菌,非發(fā)酵菌,http://www.lahey.org/studies/,以KPC-2和KPC-3型最為流行,blaKPC的全球流行,,Munoz-P

9、rice, Lancet Infect Dis, 2013,有碳青霉烯酶活性的OXA酶,OXA-23-like β-lactamaseOXA-40/24-like β-lactamaseOXA-51-like β-lactamaseOXA-58-like β-lactamaseOXA-134a-like β-lactamaseOXA-143-like β-lactamaseOXA-48-like β-lactamase,OX

10、A-48的流行,Emerg Infect Dis. 2011. 17(10): 1791–8,Global spread of New Delhi metallo-β-lactamase-producing K. pneumoniae, as of June 2012,產(chǎn)NDM-1細(xì)菌以驚人的速度迅速播散現(xiàn)已呈全球流行，傳染源指向印度半島,,,,,Lancet Infect Dis.2010, 10(9): 597-602Antim

11、icrob Agents and Chemother, 2009, 53(12): 5046-54wwwnc.cdc.gov,中國(guó)NDM-1陽(yáng)性菌株分布,黃色區(qū)域：篩查覆蓋省份 ：陽(yáng)性菌株來源,,CHINET 2005～2014 CRE的比例逐年上升,中國(guó)感染與化療雜志. 2008;8:1-9; 2008;8:325-333; 2009;9:321-329; 2010;10:325-334; 2011;11:321-

12、329 *。,2005-2014年CHINET耐藥監(jiān)測(cè)肺炎克雷伯菌碳青霉烯類耐藥率（%）,2005-2014年CHINET耐藥監(jiān)測(cè)不動(dòng)桿菌屬碳青霉烯類耐藥率（%）,year,%耐藥率,2005-2014年CHINET耐藥監(jiān)測(cè)銅綠假單胞菌對(duì)碳青霉烯類的耐藥率（%）,主要內(nèi)容,常見革蘭陰性菌的分布及耐藥性變遷革蘭陰性菌耐藥機(jī)制-β內(nèi)酰胺酶β內(nèi)酰胺酶抑制劑及其合劑的作用常用β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應(yīng)用-經(jīng)驗(yàn)治療常用β內(nèi)酰胺酶抑

13、制劑合劑臨床應(yīng)用-目標(biāo)治療新的β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑,應(yīng)對(duì)β-內(nèi)酰胺抗生素耐藥策略,開發(fā)對(duì)β-內(nèi)酰胺酶更穩(wěn)定的抗生素 頭孢菌素一代到四代（四代半甚至五代） 碳青霉烯類 開發(fā)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑 開發(fā)其他抗菌藥物（替加環(huán)素等）利用抗菌藥物的PK/PD參數(shù)設(shè)計(jì)給藥方案,β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑是目前最有效的對(duì)抗β-內(nèi)酰胺酶介導(dǎo)耐藥的策略,β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

14、,抑制耐藥菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶常與β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合使用能使抗生素中的β-內(nèi)酰胺環(huán)免遭水解，保護(hù)抗生素的抗菌作用根據(jù)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的結(jié)構(gòu)分為含有β-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)的抑制劑不含β-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)的抑制劑,中國(guó)抗生素雜志.2013;38(11):805-809,主要的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,常用的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑主要有：克拉維酸、舒巴坦、三唑巴坦三者均含有β-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)，為不可逆競(jìng)爭(zhēng)性化學(xué)合成抑制劑,中國(guó)抗生素雜志.2013

15、;38(11):805-809,克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦的特性比較,中國(guó)臨床藥學(xué)雜志.1999;8:77-79.,舒巴坦與他唑巴坦的抑菌譜相同他唑巴坦的抑酶強(qiáng)、穩(wěn)定性較好克拉維酸易誘導(dǎo)產(chǎn)酶，舒巴坦誘導(dǎo)產(chǎn)酶作用較小,FEMS Microbiol Lett. 1999 Jul 1;176(1):11-5.,30,42,4,36,56,154,11.5,179,大腸(產(chǎn)TEM-1),大腸(產(chǎn)K-1),肺克(產(chǎn)TEM-1),肺克(

16、產(chǎn)K-1),膜穿透系數(shù)*,*：膜通透系數(shù)值越低表明通過外膜的能力越強(qiáng),酶抑制劑穿透細(xì)菌外膜能力區(qū)別,舒巴坦>他唑巴坦,FASS RJ, et al. AAC 1990; 34(11): 2256-2259.,舒巴坦具有內(nèi)源性抗菌活性，抑制不動(dòng)桿菌,,微弱的抗菌作用，對(duì)多數(shù)質(zhì)粒介導(dǎo)的和部分染色體介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶有強(qiáng)大的抑制作用抑酶作用：他唑巴坦>克拉維酸>舒巴坦抗菌作用主要取決于β內(nèi)酰胺類藥物的抗菌譜及抗菌活性不

17、增加不良反應(yīng)舒巴坦對(duì)不動(dòng)桿菌屬具良好抗菌活性,三種常用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑作用特點(diǎn),β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑需要考慮的組成原則,β-內(nèi)酰胺類本身具有較強(qiáng)的抗菌活性、特殊的抗菌譜β-內(nèi)酰胺類已在臨床廣泛應(yīng)用，細(xì)菌耐藥機(jī)制主要由于產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶β-內(nèi)酰胺類與酶抑制劑的配伍比例需要科學(xué)優(yōu)化β-內(nèi)酰胺類與酶抑制劑的藥動(dòng)學(xué)特征基本吻合藥物相互作用與安全性,臨床常用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑,臨床常用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制

18、劑,常用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑的適應(yīng)癥,β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑的抗菌作用,44,ß-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑的臨床適應(yīng)證,產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染中重度感染的經(jīng)驗(yàn)治療需氧菌與厭氧菌的混合感染口服制劑也可用于社區(qū)常見感染的治療原則上不推薦用于β內(nèi)酰胺類敏感菌感染、非產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶耐藥菌感染,主要內(nèi)容,常見革蘭陰性菌的分布及耐藥性變遷革蘭陰性菌耐藥機(jī)制-β內(nèi)酰胺酶β內(nèi)酰胺酶抑制劑及其合劑的作用常用β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床

19、應(yīng)用-經(jīng)驗(yàn)治療常用β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應(yīng)用-目標(biāo)治療新的β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑,BLICs在社區(qū)獲得性肺炎的應(yīng)用,阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦可以聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類作為沒有高危因素的社區(qū)獲得性肺炎的抗菌治療方案阿莫西林/克拉維酸的口服劑型可以作為輕癥社區(qū)獲得性肺炎的初始治療選擇，亦可作為靜脈治療后的序貫,對(duì)于早發(fā)性醫(yī)院獲得性肺炎，腸桿菌科細(xì)菌為最常見病原菌，阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦等可以作為經(jīng)驗(yàn)性治療的選擇；晚

20、發(fā)性醫(yī)院獲得性肺炎，經(jīng)驗(yàn)性治療常需覆蓋假單胞菌、不動(dòng)桿菌，頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦單藥或聯(lián)合氨基糖苷類或喹諾酮類抗菌藥物是重要的選擇,BLICs在醫(yī)院獲得性肺炎感染的應(yīng)用,3、 呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）,呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎診斷、預(yù)防和治療指南(2013) 中華內(nèi)科雜志,,,根據(jù)2010版IDSA《復(fù)雜腹腔感染診指南》及《國(guó)家抗微生物治療指南》推薦，對(duì)于輕、中癥腹腔感染，一般推薦Ⅲ代頭孢菌素聯(lián)合甲硝唑，或β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制

21、劑，重癥腹腔感染推薦首選碳青霉烯類抗生素或β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑。哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦對(duì)原發(fā)及繼發(fā)性腹膜炎、腹腔膿腫及腹腔臟器感染（胰腺感染、膽囊炎、膽管炎）等均具有較好的治療效果，臨床上可作為社區(qū)獲得性及院內(nèi)腹腔感染的首選用藥。,BLICs在腹腔感染的應(yīng)用,《β-內(nèi)酰胺酶類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應(yīng)用專家共識(shí)》,腹腔感染常見病原菌對(duì)頭孢哌酮舒巴坦耐藥率均較低,BLICs在粒缺伴發(fā)熱的應(yīng)用,低?；颊撸嚎诜⒛髁?/p>

22、-克拉維酸或喹諾酮，不能耐受者靜脈高?；颊撸红o脈使用覆蓋假單胞菌的藥物：頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦或碳青霉烯類初始治療不常規(guī)覆蓋耐藥陽(yáng)性菌,中國(guó)中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床使用指南. 中華血液學(xué)雜志 2012,BLICs在尿路感染的應(yīng)用,靜脈：頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、阿莫西林克拉維酸口服：阿莫西林克拉維酸,林泉，等.成人尿路感染的病原菌調(diào)查與耐藥性分析.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2014;24(5):1107

23、-1109,病原菌構(gòu)成比（%）,BLICs在盆腔感染的應(yīng)用,比例（%%）,中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2014;15,主要內(nèi)容,常見革蘭陰性菌的分布及耐藥性變遷革蘭陰性菌耐藥機(jī)制-β內(nèi)酰胺酶β內(nèi)酰胺酶抑制劑及其合劑的作用常用β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應(yīng)用-經(jīng)驗(yàn)治療常用β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應(yīng)用-目標(biāo)治療新的β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑,,鮑曼不動(dòng)桿菌感染抗菌藥物的單藥治療選擇,2011年《中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)》,,BLICs

24、在不動(dòng)桿菌治療的應(yīng)用,XDRAB感染：常采用聯(lián)合治療方案,以舒巴坦或含舒巴坦的復(fù)合制劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合以多粘菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療,2011年《中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)》,按照舒巴坦計(jì)算MIC分布,頭孢哌酮提高舒巴坦對(duì)不動(dòng)桿菌抗菌活性,International Journal of Antimicrobial Agents 41 (2013) 393– 401,頭孢哌酮/舒巴坦治療MDRAB感染療效顯

25、著,百分比,頭孢哌酮/舒巴坦治療MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染重癥患者的臨床有效率可達(dá)70%,石巖 中華醫(yī)學(xué)雜志 2012年10月,對(duì)ICU的MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染患者的前瞻、單中心研究,Relatively stable antimicrobial resistance in P. aeruginosa in Shanghai over the last 11 years,Zhu D, Chin J Infect Chemother 2013

26、; 11: 436,BLICs在銅綠假單胞菌治療的應(yīng)用,青霉素類： 哌拉西林、美洛西林、阿洛西林頭孢菌素類：頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢吡肟酶抑制劑合劑：頭孢哌酮-舒巴坦 哌拉西林-他唑巴坦 替卡西林-克拉維酸碳青霉烯類：亞胺培南、美羅培南、帕尼培南氟喹諾酮類：環(huán)丙沙星氨基糖苷類：阿米卡星、慶大霉素,TMP-SMZ

27、左氧氟沙星米諾環(huán)素,頭孢哌酮/舒巴坦替卡西林/克拉維酸替加環(huán)素黏菌素莫西沙星,BLICs在嗜麥芽的臨床應(yīng)用,嗜麥芽感染聯(lián)合治療,常以SMZ-TMP為基礎(chǔ)，聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦、氟喹諾酮類、替卡西林/克拉維酸重癥患者可選擇頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合喹諾酮不能耐受SMZ-TMP患者最常用聯(lián)合藥物頭孢哌酮/舒巴坦、氟喹諾酮類,BLICs在產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌中的應(yīng)用,尿路感染、肝膿腫、膽道感染、腹膜炎、醫(yī)院獲得性肺炎等局部感染，

28、如果沒有繼發(fā)重癥膿毒癥和膿毒性休克的患者可選用高劑量的β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑，療效不佳時(shí)改用碳青霉烯類抗生素重癥感染患者（重癥膿毒癥和膿毒性休克患者）首選碳青霉烯類抗生素,主要內(nèi)容,常見革蘭陰性菌的分布及耐藥性變遷革蘭陰性菌耐藥機(jī)制-β內(nèi)酰胺酶β內(nèi)酰胺酶抑制劑及其合劑的作用常用β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應(yīng)用-經(jīng)驗(yàn)治療常用β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應(yīng)用-目標(biāo)治療新的β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑,Avibacta（阿維巴坦）,Av

29、ibacta（阿維巴坦） 是一種新型的非β-內(nèi)酰胺β-內(nèi)酰胺酶抑制劑， 它的抗菌活性譜包括：- 臨床相關(guān)的各種A類和C類β-內(nèi)酰胺酶類，包括ESBL和基于絲氨酸的碳青霉烯酶類； 但不包括B類金屬β-內(nèi)酰胺酶類；Avibacta（阿維巴坦） 可能會(huì)對(duì)部分（但不是所有）D類β-內(nèi)酰胺酶類產(chǎn)生抑制作用；,CAZ-AVI 由頭孢他啶和Avibactam組成,頭孢他啶,Avibactam一種新型β內(nèi)酰胺酶抑制劑抑制A類和C類β內(nèi)酰

30、胺酶,66,Ceftazidime-avibactam,β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的體外抗菌譜,克拉維酸,他唑巴坦,A類,B類,C類,D類,TEM、SHV和ESBL,CTX-M和ESBL,染色體腸桿菌科AmpC,染色體假單胞菌屬AmpC,質(zhì)粒ACC、DHA、CMY、FOX、LAT、MOX、MIR、ACT,青霉素霉型OXA-1、-31、-10、-13,碳青霉烯酶型OXA-23、-40、-48、-58,可變化的,可變化的,可變化的,可變化的,可變化

31、的,可變化的,阿維巴坦,CAZ-Avi是公認(rèn)的3GC+新型非β –內(nèi)酰胺BLI,CAZ-Avi的體外活性：2009調(diào)查資料，JMI Labs（位于美國(guó)（27）和歐盟（28）的55個(gè)醫(yī)學(xué)中心）,69,Ceftolozane/tazobactam,Ceftolozane為新的頭孢菌素，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與頭孢他啶相仿，對(duì)銅綠假單胞菌抗菌活性增強(qiáng)，對(duì)某些碳青霉烯類、哌拉西林/他唑巴坦或頭孢他啶耐藥的菌株具抗菌活性Ceftolozane能克服銅綠假單

32、胞菌的多種耐藥機(jī)制包括外排泵、膜蛋白丟失及青霉素結(jié)合蛋白的改變。Ceftolozane與他唑巴坦的聯(lián)合，使其對(duì)產(chǎn)ESBL革蘭陰性桿菌具抗菌作用。Ceftolozane的半衰期為2.3 h，≥92%的藥物從腎臟排出，在腎功能下降時(shí)需作劑量調(diào)整。II期臨床試驗(yàn)中Ceftolozane/他唑巴坦1.5 g（2:1合劑）q8h聯(lián)合甲硝唑與美羅培南對(duì)照治療復(fù)雜性腹腔感染，取得了滿意的臨床療效，不良反應(yīng)發(fā)生率率低,70,71,總結(jié),BLICs