移植物抗宿主病和血小板計(jì)數(shù)對白血病患者異基因外周血干細(xì)胞移植預(yù)后的影響.pdf

1、異基因造血干細(xì)胞移植(allogeneic hematopoetic stem cell transplantation，allo-HSCT)目前仍然是唯一可能治愈許多惡性血液病的重要手段。然而，移植物抗宿主病(graft versus host disease，GVHD)是異基因造血干細(xì)胞移植的主要并發(fā)癥之一，是影響移植患者療效和長期生存的重要不利因素。而伴隨GVHD出現(xiàn)的移植物抗白血病效應(yīng)(Graft versus leukemia

2、，GVL)又是防治移植后白血病復(fù)發(fā)的重要有利因素，兩者關(guān)系密切，不易區(qū)分，且嚴(yán)重干擾移植后免疫抑制劑的應(yīng)用。因此，探討白血病患者移植后急慢性GVHD及其程度究竟與預(yù)后有何影響，對臨床醫(yī)生更好地評估病情，作出最佳的治療方案具有重要意義。
　　 此外，移植后血小板減少也是異基因造血干細(xì)胞移植后常見的并發(fā)癥之一。血小板減少容易導(dǎo)致患者發(fā)生皮膚黏膜出血、組織血腫、甚至發(fā)生危及生命的臟器出血，對移植患者的總體療效也可能具有顯著不良影響。并

3、且在臨床上GVHD常常伴有造血功能恢復(fù)不良，尤其是血小板減少，兩者關(guān)系如何？因此，同樣有必要分析移植后血小板計(jì)數(shù)變化情況究竟對患者生存及預(yù)后有無影響，以便臨床醫(yī)生能夠及時(shí)掌握病情變化并指導(dǎo)合理用藥或采取進(jìn)一步干預(yù)措施。本研究擬通過分析長海醫(yī)院血液科近十余年來急慢性白血病行異基因外周血干細(xì)胞移植共231例患者的臨床資料，探討急慢性GVHD和血小板計(jì)數(shù)對白血病患者移植預(yù)后的影響，分析異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)后急慢性GVHD及血小板減少發(fā)生的相

4、關(guān)危險(xiǎn)因素，以便為臨床提供更多有意義的依據(jù)。
　　 第一部分移植物抗宿主病對白血病患者異基因外周血干細(xì)胞移植預(yù)后的影響
　　 目的:分別探討異基因外周血干細(xì)胞移植(allo-PBSCT)后急性移植物抗宿主病(aGVHD)和慢性移植物抗宿主病(cGVHD)及其嚴(yán)重程度對白血病患者預(yù)后的影響及發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素。
　　 方法:回顧性分析2001年1月1日至2011年12月31日在我院接受allo-PBSCT的231例

5、白血病患者的臨床資料。排除植入失敗、植入前因感染、出血致死亡等無法評估病例7例，其余數(shù)據(jù)完整、可評估的病例數(shù)共224例納入本項(xiàng)研究。在這224例患者中，男性147例，女性77例。中位年齡32(12-59)歲。疾病種類包括急性髓細(xì)胞白血病(AML)85例，急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)59例，慢性髓細(xì)胞白血病(CML)80例;按照疾病危險(xiǎn)分組，標(biāo)危組141例，高危組83例。根據(jù)預(yù)處理方式的不同，采用清髓性預(yù)處理方案148例，減低劑量預(yù)處理方

6、案76例;按照供體來源的不同，同胞供者127例，無關(guān)供者97例。移植物抗宿主病的預(yù)防:同胞供者移植采用環(huán)孢素A(CsA)、短程甲氨蝶呤(MTX)、麥考酚嗎乙酯（脒F）;無關(guān)供者移植在上述GVHD預(yù)防方案基礎(chǔ)上+抗胸腺細(xì)胞免疫球蛋白(ATG)。分析aGVHD、cGVHD的發(fā)生率及其對患者移植后總生存率(OS)、無病生存率(DFS)、移植相關(guān)死亡率（TRM）和復(fù)發(fā)率（RR）的影響。采用PASW Statistics18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，

7、其中Kaplan-Meier方法進(jìn)行生存分析，單因素和多因素Cox回歸模型分析GVHD發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素。
　　 結(jié)果:本研究隨訪截止時(shí)間為2012年5月31日，中位隨訪時(shí)間70(5～135)月。在可評估的224例移植患者中發(fā)生aGVHD85例(37.95％)，其中Ⅰ度aGVHD46例(20.54％);Ⅱ度aGVHD25例(11.16％)，Ⅲ度和Ⅳ度aGVHD各7例(6.25％)。生存100天以上的患者共213例，發(fā)生cGVHD

8、109例(51.17％)，其中，局限性cGVHD84例(39.44％)，廣泛性cGVHD25例(11.73％)。
　　 在0-Ⅰ度aGVHD的患者中，其1年、3年、5年OS分別為79.1％、69.5％、67.6％，Ⅱ-Ⅳ度aGVHD患者的1年、3年、5年OS分別為36.4％、33.6％、33.6％，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001);0-Ⅰ度aGVHD患者的1年、3年、5年DFS分別為70.6％，60.7％，59.8％

9、，Ⅱ-Ⅳ度aGVHD患者其1年、3年、5年DFS分別為36.5％、33.7％、33.7％，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001);0-Ⅰ度aGVHD患者1年、3年、5年TRM分別為10.2％，15.0％，16.3％，Ⅱ-Ⅳ度aGVHD患者其1年、3年、5年TRM均為56.7％，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001);0-Ⅰ度aGVHD患者的1年、3年、5年RR分別為22.3％，29.7％，29.7％，Ⅰ-Ⅳ度aGVHD患者其1年、3

10、年、5年RR分別為11.5％，18.3％、18.3％，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.313)。進(jìn)一步比較Ⅱ度aGVHD與Ⅲ-Ⅳ度aGVHD兩者對白血病患者預(yù)后的影響:Ⅱ度aGVHD的患者OS高于Ⅲ-Ⅳ度aGVHD的患者(6個(gè)月:62.4％ VS28.6％;1年:49.1％VS14.3％; P=0.003);Ⅱ度aGVHD的患者DFS也高于Ⅲ-Ⅳ度aGVHD的患者(6個(gè)月:53.9％ VS28.6％;1年:49.4％ VS14.3％; P

11、=0.006)。而Ⅲ-Ⅳ度aGVHD患者的TRM高于Ⅱ度aGVHD患者（6個(gè)月:71.4％ VS33.6％;1年:85.7％ VS39.2％; P＜0.001）;兩組患者移植后6個(gè)月和1年的RR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.264)。
　　 在生存100天以上213例可評估的患者中，無cGVHD、局限性cGVHD、廣泛性cGVHD患者的3年和5年OS分別為55.6％、81.8％、62.0％和55.6％、79.8％、56.4％;

12、3年和5年DFS分別為45.7％、75.8％、58.6％和45.7％、75.8％、53.3％;3年和5年TRM分別為15.9％、14.1％、35.2％和15.9％、14.1％、41.1％;3年和5年的RR均為47.2％、10.9％、12.4％。三組患者OS比較，局限性cGVHD明顯高于無cGVHD及廣泛性cGVHD患者，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001和P=0.038）。三組患者DFS比較，局限性cGVHD明顯高于無cGVHD

13、患者，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。三組患者TRM比較，廣泛性cGVHD明顯高于局限性cGVHD患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.018)。三組患者RR比較，無cGVHD明顯高于局限性cGVHD及廣泛性cGVHD患者(P＜0.001和P=0.007)。
　　 對可能影響aGVHD和cGVHD發(fā)生的相關(guān)因素進(jìn)行單因素和多因素Cox回歸分析，本研究結(jié)果提示供者類型（無關(guān)供者）、預(yù)處理方案（清髓性預(yù)處理）是allo-PBS

14、CT后發(fā)生aGVHD的主要危險(xiǎn)因素;而aGVHD又是allo-PBSCT后發(fā)生cGVHD的唯一危險(xiǎn)因素。
　　 結(jié)論:急性GVHD對白血病患者allo-PBSCT后長期生存有明顯不良影響，尤其是重度aGVHD對患者的影響更加顯著;慢性局限型GVHD則是影響患者長期生存的有益因素，可能與之伴隨的GVL效應(yīng)密切相關(guān)。采用無關(guān)供者、清髓性預(yù)處理移植后患者更易發(fā)生aGVHD;而allo-PBSCT后發(fā)生過aGVHD的患者更易發(fā)生cGVH

15、D。
　　 第二部分血小板計(jì)數(shù)對白血病患者異基因外周血干細(xì)胞移植預(yù)后的影響
　　 目的:分析白血病患者行allo-PBSCT后6個(gè)月內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)(30天、60天、90天及180天)的血小板計(jì)數(shù)總體水平對白血病患者預(yù)后的影響，同時(shí)探討發(fā)生血小板減少的相關(guān)危險(xiǎn)因素。
　　 方法:分析上述2001年1月1日至2011年12月31日在我院接受allo-PBSCT可評估的白血病患者224例，動(dòng)態(tài)連續(xù)觀察所有患者移植后不同時(shí)

16、間點(diǎn)(30天、60天、90天及180天)的血小板計(jì)數(shù)總體水平，并根據(jù)患者移植后血小板總體水平的恢復(fù)程度分為三組:第1組（持續(xù)性血小板減少組）血小板計(jì)數(shù)總體水平持續(xù)低于30×109/L;第2組（不穩(wěn)定性血小板減少組）血小板計(jì)數(shù)總體水平波動(dòng)在30～80×109/L之間;第3組（無血小板減少組）血小板計(jì)數(shù)總體水平持續(xù)高于80×109/L。分析三組血小板總體水平恢復(fù)程度與白血病患者移植術(shù)后2年OS、DFS、TRM及RR的關(guān)系,同時(shí)探討其與急慢性

17、GVHD的關(guān)系。采用PASW Statistics18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析,其中用Kaplan-Meier方法進(jìn)行生存分析，單因素及多因素logistic回歸分析可能引起血小板減少的危險(xiǎn)因素。
　　 結(jié)果:按照移植后6個(gè)月內(nèi)血小板計(jì)數(shù)總體水平的恢復(fù)程度分為3組:持續(xù)性血小板減少組37例(16.5％)，不穩(wěn)定性血小板減少組60例(26.8％)，無血小板減少組127例(56.7％)。上述三組2年OS分別為24.1％、59.5％、79

18、.8％;無血小板減少組明顯高于持續(xù)性血小板減少組及不穩(wěn)定性血小板減少組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001和P=0.003);2年DFS分別為21.0％、53.5％、71.5％;無血小板減少組同樣也明顯高于持續(xù)性血小板減少組及不穩(wěn)定性血小板減少組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001和P=0.009);2年TRM分別為62.3％、22.5％、9.6％，無血小板減少組明顯低于持續(xù)性血小板減少組及不穩(wěn)定血小板減少組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0

19、.001和P=0.006);2年RR分別為37.6％、31.3％、22.8％，三組之間兩兩比較差異均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。
　　 三組患者在移植后100天內(nèi)Ⅱ～Ⅳ度aGVHD的累計(jì)發(fā)生率分別為53.6％、26.3％、6.5％，持續(xù)性血小板減少組發(fā)生率明顯高于不穩(wěn)定性血小板減少組和無血小板減少組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.004和P＜0.001）;不穩(wěn)定性血小板減少組的發(fā)生率也高于與無血小板減少組，差異亦具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意

20、義(P＜0.001)。三組患者之間慢性GVHD的發(fā)生率提示持續(xù)性血小板減少組均高于不穩(wěn)定性血小板減少組及無血小板減少組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.036和P=0.005），后兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素分析提示移植前疾病種類(CML)、aGVHD的發(fā)生程度（Ⅱ-Ⅳ度）是異基因外周血干細(xì)胞移植后血小板減少的高危因素。
　　 結(jié)論:異基因外周血干細(xì)胞移植后6個(gè)月內(nèi)血小板計(jì)數(shù)總體水平恢復(fù)程度對白血病患者OS、DFS及TRM均有重要影