新型開環(huán)核苷類抗病毒藥物的研究.pdf

1、病毒嚴(yán)重危害人類的健康和生命,人們致力于抗病毒藥物的研究,但獲得臨床肯定的僅有二十多種,其中主要是核苷類藥物。雖然它們在減少患者的發(fā)病率和致死率方面發(fā)揮了積極的作用,但同時存在多方面的缺陷：1、大部分藥物基于體內(nèi)細(xì)胞和病毒的酶或蛋白為靶標(biāo),對正常人體細(xì)胞也不可避免具有較大殺傷性。2、對于一些非自動免疫病毒疾病(如HIV-1,HBV和HCV),由于無法徹底清除體內(nèi)藥物屏障區(qū)的病毒,只得長期甚至終身用藥。3、臨床上大多數(shù)藥物生物利用度較低,

2、要達(dá)到一定的療效必須擴(kuò)大用藥劑量,長期高劑量的用藥,使得日前臨床應(yīng)用的藥物易耐產(chǎn)生藥性,有時這種耐藥性對患者是致命的。 諸如PMEA等開環(huán)核苷膦酸酯類似物是一類新型抗病毒藥物,其基本結(jié)構(gòu)是在藥物分子中直接引入膦酸基團(tuán),通過脂肪醚鏈與嘌呤連接,進(jìn)入體內(nèi)可以繞開活化限速步驟的一磷酸化,同時將原核苷類藥物的剛性構(gòu)象打開為柔性構(gòu)象,使其更好的和靶點(diǎn)鍥和,結(jié)構(gòu)簡單、毒性低,特別是對耐藥病毒株高效、特效等特點(diǎn)引起了人們的關(guān)注。不過,透膜性差

3、導(dǎo)致的吸收利用度低等為其缺點(diǎn)。 為了改善PMEA的口服生物利用度,人們利用前藥設(shè)計原理,設(shè)計并相繼合成了它的各種膦酸酯作為PMEA的前藥,即將PMEA膦酰基上的羥基保護(hù)。所得到的PMEA二酯要求極性較PMEA小,能透過細(xì)胞膜,同時在體內(nèi)酶的作用下能夠水解釋放出PMEA。其中阿德福韋酯(Adefovir dipivoxil,Hepsera R)已于2002年9月,經(jīng)FDA批準(zhǔn)成為第二個治療慢性乙肝的核苷類抗病毒藥。其顯著優(yōu)點(diǎn)是對拉

4、米夫定產(chǎn)生的YMDD變異株(包括YVDD和YIDD變異)病毒有很強(qiáng)的抑制作用,發(fā)生耐藥變異較晚且發(fā)生率低,同時能顯著降低cccDNA水平,實現(xiàn)了最大限度的長期抑制或消除HBV,減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化,延緩和阻止疾病進(jìn)展。但是,隨著近幾年臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn),阿德福韋酯在高劑量下有一定的腎毒性。因此設(shè)計并合成新型核苷類抗病毒藥物勢在必行。 本文以開環(huán)核苷類藥物的基本結(jié)構(gòu)為出發(fā)點(diǎn),保留堿基與開環(huán)核糖,對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,設(shè)計合成了一系列

5、S原子6位取代的嘌呤類似物。分別以6-氯嘌呤和6-巰基嘌呤為原料,與系列硫酚和系列氯芐反應(yīng),再經(jīng)過羥丙基化,得到目標(biāo)化合物。 同時,以PMPA為先導(dǎo)化合物,在嘌呤的N6位嘗試引入不同的取代基團(tuán),包括氯甲酸酯、醛酮、酰胺等,希望提高其生物利用度；并對膦酸酯側(cè)鏈進(jìn)行改造,以期增強(qiáng)其膜透性,改善藥代動力學(xué),延長作用時間。以亞磷酸二乙酯和多聚甲醛為起始原料,在經(jīng)羥甲基化、磺酸化后制備得到帶有磺酸基的亞甲基膦酸二乙酯。將腺嘌呤進(jìn)行羥丙基化

6、反應(yīng),得到化合物9-N-(2-羥乙基)-腺嘌呤,再與磺酸酯反應(yīng),脫乙酯得PMPA。經(jīng)氯化亞砜回流,再和三氟乙醇反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體。再與甲酰胺的縮醛反應(yīng),得到目標(biāo)化合物。 經(jīng)CA檢索,本文共設(shè)計合成了54個未見文獻(xiàn)報道的新化合物,并通過1HNMR,13CNMR、IR和MS確證了其結(jié)構(gòu),同時包括R、S、P/S三種光學(xué)活性,可為新的HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HBV聚合酶抑制劑提供篩選基礎(chǔ)。 通過細(xì)胞培養(yǎng)法測定化合物的體外抗病毒