核苷類(lèi)抗病毒藥物的合成研究.pdf

1、人類(lèi)致病病毒嚴(yán)重危害人類(lèi)的健康和生命，目前的抗病毒藥物在減少病毒的致死率和發(fā)病率方面發(fā)揮了積極的作用，但同時(shí)存在多方面的缺陷。1、大部分藥物基于體內(nèi)細(xì)胞和病毒的酶或蛋白為靶標(biāo)，對(duì)正常人體細(xì)胞也不可避免具有較大殺傷性。2、對(duì)于一些非自動(dòng)免疫病毒疾病(如HIV、HBV和HCV)，由于無(wú)法徹底清除體內(nèi)藥物屏障區(qū)的病毒，只得長(zhǎng)期甚至終身用藥。3、臨床上大多數(shù)藥物生物利用度低，要達(dá)到一定的療效必須擴(kuò)大用藥劑量，長(zhǎng)期高劑量的用藥，使得目前臨床應(yīng)用的

2、藥物無(wú)一例外產(chǎn)生致命的耐藥性。 為了改善藥物口服生物利用度，本研究以PMPA、PMEA和GCV為先導(dǎo)化合物，合成了3個(gè)系列共17個(gè)目標(biāo)化合物，并通過(guò)1HNMR、13CNMR和MS確證了其結(jié)構(gòu)。通過(guò)細(xì)胞培養(yǎng)法測(cè)定了化合物1-12的體外抗病毒活性和抗病毒譜，結(jié)果表明，目標(biāo)化合物對(duì)逆轉(zhuǎn)錄病毒HIV-1和HBV均顯示了較強(qiáng)作用，其中，PMPA和PMEA的十六烷氧丙基酯和十八烷氧乙基酯的抗HIV-1和抗HBV活性均強(qiáng)于前體物替諾福韋，十四

3、烷氧丙基酯的抗HIV-1活性較替諾福韋強(qiáng)，但抗HBV活性弱于或相當(dāng)于替諾福韋。 測(cè)定了體外抗病毒活性較好的化合物2、4和6灌胃給藥后小鼠血清在人傳代T淋巴細(xì)胞MT-4細(xì)胞培養(yǎng)中的抗HIV-1作用，選取替諾福韋酯為陽(yáng)性對(duì)照藥。化合物2、4、6和對(duì)照藥的給藥劑量為300mg/kg，灌胃后45min時(shí)5％小鼠血清在MT-4細(xì)胞培養(yǎng)內(nèi)對(duì)HIV-1ⅢBP25抗原的抑制率分別93.8％、92.7％、95.2％和86.6％，4h時(shí)的抑制率分別

4、為88.6％、53.5％、95.3％和3.2％。即在抗HIV-1體內(nèi)替代模型試驗(yàn)中，化合物2、4和6的抑制HIV-1活性強(qiáng)于對(duì)照藥替諾福韋酯，活性持續(xù)時(shí)間均明顯長(zhǎng)于對(duì)照藥替諾福韋酯。三者在灌胃4h時(shí)5％小鼠血藥活性都在50％以上，化合物2和6灌胃給藥后4h時(shí)的活性與45min時(shí)沒(méi)有明顯變化。 進(jìn)一步考察了化合物2的急性毒性試驗(yàn)，結(jié)果顯示小鼠靜脈注射LD50小于150mg/kg，灌胃給藥的LD50大于2300mg/kg。