反應(yīng)停聯(lián)合5-氟尿嘧啶對(duì)小鼠結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的抑制作用.pdf

1、惡性腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移依賴于血管生成，腫瘤血管是腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)，腫瘤血管除向腫瘤細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)外，還不斷地向人體其它部位輸送腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致惡性腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。目前普遍認(rèn)為，腫瘤的生長(zhǎng)存在兩個(gè)明顯不同的階段，即無(wú)血管的緩慢生長(zhǎng)階段和有血管的快速生長(zhǎng)階段。前者主要依靠彌散供氧，氧的最大彌散距離為150urn，當(dāng)腫瘤直徑超過(guò)2—3mm時(shí)，其繼續(xù)生長(zhǎng)就需要血液供應(yīng)，因此，抗腫瘤新生血管的形成，是腫瘤臨床治療中的一個(gè)值得研究的新方向

2、。以新生血管形成的各個(gè)環(huán)節(jié)及其發(fā)生過(guò)程中的生化改變?yōu)榘悬c(diǎn)，研制血管生成抑制劑，控制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，正在成為腫瘤防治的重要途徑。腫瘤轉(zhuǎn)移離不開(kāi)新生血管，血管生成抑制劑的應(yīng)用不僅使腫瘤得不到營(yíng)養(yǎng)，達(dá)到餓死腫瘤的目的，而且切斷了腫瘤轉(zhuǎn)移的途徑，可有效抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。 結(jié)腸癌是消化道常見(jiàn)惡性腫瘤，每年有許多人死于此種疾病，肝轉(zhuǎn)移是其主要的致死原因?？梢?jiàn)，結(jié)腸癌患者的預(yù)后主要與有無(wú)肝轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，抑制肝轉(zhuǎn)移將顯著提高結(jié)腸癌的治療效果，提高患

3、者的生存率和生活質(zhì)量。研究證明反應(yīng)停具有抗腫瘤作用，其抗腫瘤作用主要與抑制腫瘤血管形成有關(guān)，但是，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)反應(yīng)?？鼓[瘤血管形成機(jī)制的研究尚未形成系統(tǒng)的理論，對(duì)其確切機(jī)制尚未闡明。5一FU是一種常見(jiàn)的有效的化療藥物，多用于消化道腫瘤的治療。本課題探討反應(yīng)停聯(lián)合5一FU對(duì)小鼠結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的抑制作用。 目的： 探討血管生成抑制劑反應(yīng)停聯(lián)合5一FU對(duì)小鼠結(jié)腸腺癌肝轉(zhuǎn)移的抑制作用及其作用機(jī)制。 方法： 采用BA

4、LB／C小鼠，經(jīng)脾臟注入指數(shù)生長(zhǎng)期的小鼠結(jié)腸腺癌細(xì)胞(CT26)懸液0．1ml，含細(xì)胞l×106個(gè)，保留脾臟，建立結(jié)腸腺癌肝轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型。隨機(jī)分為4組，種植后第2天開(kāi)始，分別給予生理鹽水灌胃(0．5ml／d，對(duì)照組)、5一氟尿嘧啶腹腔注射(30mg／kg．d，5-FU組)、反應(yīng)停灌胃(200mg／kg．d，反應(yīng)停組)、反應(yīng)停與5一Fu聯(lián)合(反應(yīng)停200mg／kg．d，5一FU30mg／kg．d，聯(lián)用組)，共用4周。4周后處死動(dòng)物，稱量肝

5、臟重量，計(jì)數(shù)肝轉(zhuǎn)移率和肝轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)數(shù)。采用免疫組化的方法對(duì)肝轉(zhuǎn)移瘤組織中的VEGF、bFGF、MMP一9和MVD的表達(dá)進(jìn)行分析。采用TUNEL法對(duì)腫瘤細(xì)胞的凋亡指數(shù)進(jìn)行測(cè)量。 結(jié)果： 與對(duì)照組相比，5一FU組、反應(yīng)停組和聯(lián)合用藥組的肝臟重量明顯下降(P<0．05)，肝轉(zhuǎn)移率明顯降低(P<0．05)，同時(shí)肝轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)數(shù)目也明顯減少(P<0．05)。與其它各組比較，以聯(lián)合用藥組抑制作用最顯著(P<0．05)。與對(duì)照組和5一FU組

6、相比，反應(yīng)停和聯(lián)用組肝轉(zhuǎn)移瘤中VEGF、bFGF和MMP一9的表達(dá)明顯被抑制(P<0．05)，同時(shí)腫瘤組織中的微血管密度也明顯降低(P<0．05)。與對(duì)照組相比，5一FU組、反應(yīng)停組和聯(lián)用組腫瘤細(xì)胞的凋亡指數(shù)明顯升高(P<0．05)，其中聯(lián)用組凋亡指數(shù)最高(P<0．05)。 結(jié)論： 反應(yīng)停通過(guò)抑制腫瘤新生血管的形成和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡來(lái)抑制結(jié)腸癌的肝轉(zhuǎn)移。反應(yīng)停具有抑制腫瘤組織中VEGF、bFGF和MMP一9的表達(dá)的作用