磷酸二酯酶5抑制劑的設(shè)計、合成及構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、磷酸二酯酶(PDEs)是一超家族酶系，是細(xì)胞信號通路的關(guān)鍵組成部分，通過代謝廣泛存在于細(xì)胞內(nèi)的第二信使物質(zhì)-3’，5’-環(huán)單磷酸腺苷(cAMP)和3’，5’-環(huán)單磷酸鳥苷(cGMP)到相應(yīng)的單磷酸腺苷一而發(fā)揮重要的生理作用。 磷酸二酯酶5(PDE5)主要存在于陰莖海綿體、血管平滑肌、肺部等組織器官及血小板中，能特異性地與環(huán)鳥苷酸(cGMP)結(jié)合，是陰莖中cGMP代謝失活主要同工酶。選擇性的抑制PDE5使得體內(nèi)cGMP的濃度得以維

2、持，從而產(chǎn)生系列的生理作用。臨床研究表明，選擇性的PDE5抑制劑在治療男性勃起功能障礙、肺動脈高壓方面具有顯著的療效。同時最近的臨床試驗報告顯示PDE5抑制劑在治療心力衰竭(heart failure)、下尿路癥狀(LUTS)、中樞神經(jīng)疾病(CNS)、女性性功能障礙(FSD)、雷諾病(Raynaud's disease)等方面均表現(xiàn)出一定的積極作用。但是目前已上市的PDE5抑制劑類藥物存在著明顯的副作用，這些副作用的產(chǎn)生和其對其它PDE

3、s的選擇性不高有密切聯(lián)系。因而尋找具有高活性和選擇性的化合物成為新一代PDE5抑制劑研發(fā)的重點和難點。 本論文以5-(3-噻吩基)-1-甲基-3丙基-1，6-二氫-7H-比唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮為母體，設(shè)計、合成了一系列5-(3-噻吩基)吡唑并嘧啶酮類化合物，并測定了這類化合物對PDE5的抑制活性，對I6-PDE5A1的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)行了分析。在此基礎(chǔ)上探討了這類化合物對磷酸二酯酶5抑制活性的構(gòu)效關(guān)系。結(jié)果表明，抑制劑

4、與磷酸二酯酶5催化域中疏水口袋的結(jié)合以及結(jié)合過程中磷酸二酯酶5的H環(huán)的構(gòu)象和位置的變化是影響抑制劑對磷酸二酯酶5抑制活性的兩個重要因素。這一發(fā)現(xiàn)從PDE5抑制劑和蛋白相互作用的機(jī)理層面上為以后研究提供了參考。另一方面，本論文針對5-噻吩基吡唑并嘧啶酮類磷酸二酯酶5抑制劑合成中的關(guān)鍵反應(yīng)一過渡金屬催化的氰化反應(yīng)及sonogahira反應(yīng)一進(jìn)行了研究，探討了微波輔助鈀、銅催化水介質(zhì)中氰化反應(yīng)及sonogahira反應(yīng)及其在PDE5抑制劑合成