二噁英類環(huán)境毒素及其抑制劑的分子對(duì)接和定量構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、伴隨著人類生產(chǎn)生活水平的提高和人類文明的不斷發(fā)展，環(huán)境污染問題日益突出。以二噁英為代表的一類持久性有機(jī)污染物對(duì)人類賴以生存的環(huán)境造成了嚴(yán)重的危害，成為國際社會(huì)廣泛關(guān)注的焦點(diǎn)，特別是1999年5月比利時(shí)發(fā)生因動(dòng)物飼料引起的食品二噁英污染事件后，其更是成為全球環(huán)境工作者研究的熱點(diǎn)。 二噁英類物質(zhì)(Dioxins)包括多氯代二苯并一對(duì)-二噁英(Polychlorinateddibenzo-p-dioxins，PCDDs)和多氯代二苯

2、并呋喃(Polychlorinated dibenzofurans，PCDFs)，對(duì)人體的危害主要表現(xiàn)在具有較強(qiáng)的免疫毒性、致畸性、致癌性等方面，是一種毒性較大的環(huán)境污染物質(zhì)。分子生物學(xué)研究表明，Dioxins對(duì)人體的毒作用主要通過體內(nèi)的一種受體蛋白——芳烴受體蛋白(aryl hydrocarbonreceptor，AhR)介導(dǎo)表達(dá)。Dioxins與受體AhR相互作用的強(qiáng)弱決定著化合物毒性的大小，如能獲得化合物對(duì)AhR的親和性，就可以了

3、解其危害程度，從而為快速有效對(duì)毒物進(jìn)行分析及控制提供條件。 黃酮類化合物是一類低分子量、廣泛存在于植物界的天然成分，也是中藥中一類重要的有效成分，可以從蔬菜、水果、大豆、茶葉中提取。有試驗(yàn)表明，在正常的飲食水平下，部分黃酮類化合物可以有效地抑制二嗯英的毒性作用。但是，我們并不清楚它的抑制機(jī)理。 本文緊密結(jié)合全球研究Dioxins毒作用生物過程的新成果，以分子生物學(xué)為基礎(chǔ)，同源建模和分子對(duì)接的分子模擬方法為研究手段，選

4、取了所有75個(gè)PCDDs和135個(gè)PCDFs為研究對(duì)象，同源建模得到的鼠類AhR PAS-B部位為受體，系統(tǒng)研究了主要二嗯英類化合物與芳烴受體蛋白的相互作用，建立了Dioxins與AHR相互作用的理論模型，得到了相互作用的AhR活性位點(diǎn)殘基；同時(shí)，本文建立了同時(shí)考慮配體和受體以及相互作用信息的定量構(gòu)效關(guān)系(quantitativestructure-activity relationship，QSAR)模型，將最低對(duì)接能量、活性位點(diǎn)氨基

5、酸與配體分子間的氫鍵距離提取出來作為變量引入QSAR研究中，并結(jié)合一些拓?fù)鋵W(xué)指數(shù)，對(duì)部分有生物活性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的PCSfs)Fs進(jìn)行了QSAR分析，得到了毒性和變量的QSAR模型，結(jié)果表明，Dioxins與AhR作用的氫鍵距離和最低對(duì)接能量變量同它們的毒性存在較好的定量構(gòu)效關(guān)系，其建模的平方相關(guān)系數(shù)達(dá)到0.893，LOO交叉驗(yàn)證的平方相關(guān)系數(shù)達(dá)到0.825，進(jìn)而為預(yù)測未知毒性Dioxins對(duì)生物體的毒作用大小奠定了理論基礎(chǔ)。同時(shí)，本文在已有