新型阿爾茨海默病和細胞凋亡正電子發(fā)射斷層顯像劑的研究.pdf

1、本研究包括兩個部分:一是白藜蘆醇基靶向 Aβ斑塊分子顯像劑的研發(fā)及其初步的生物學評價和 PET顯像研究。二是新型細胞凋亡顯像劑的研發(fā)及其在腫瘤模型小鼠中的實驗研究。
　　 第一部分:根據(jù)白藜蘆醇衍生物與β淀粉樣蛋白的特殊作用方式和 Aβ斑塊分子顯像劑[18F]BAY94-9172的結構特點,設計合成了一系列白藜蘆醇基 Aβ斑塊分子顯像劑。通過一條簡短的路線完成了 BAY94-9172及其兩個前體化合物的合成,經(jīng)過放化合成實驗證實

2、甲胺基(R-NH-CH3)未經(jīng)保護的甲磺酸酯衍生物為[18F]BAY94-9172的一個新的前體化合物,并經(jīng)“一步法”完成了[18F]BAY94-9172的自動化合成。在標記各目標產物過程中發(fā)現(xiàn):經(jīng)Sep Pak C18小柱分離后各標記產物的放化純度均可以達到95％以上,具有放化時間短的優(yōu)勢。對于各標記化合物的化學純度對其在體內 PET顯像的影響仍需進一步研究。
　　 18F標記的白藜蘆醇基化合物的生物體內分布實驗表明:經(jīng)尾靜脈

3、注射后,該類化合物在小鼠體內吸收迅速,并廣泛分布,主要是通過肝臟代謝、腎排泄。與[18F]BAY94-9172相比,[18F]12的腦初始攝取量相對偏低,但腦清除較快,其在2 min和60 min時的腦攝取率之比為9.2；[18F]26和[18F]45具有較高的腦初始攝取量和適宜的腦清除(2 min和60 min時的腦攝取率之比分別為:2.6和3)。因此[18F]26和[18F]45具有作為Aβ顯像劑的潛力。PET顯像研究結果表明:本文

4、所合成的各 F-18標記物在小鼠的腦部都呈現(xiàn)明顯放射性聚集,由于臨床 PET顯像儀分辨率所限,無法進一步觀察腦內部各組織的攝取情況,需要結合與Aβ的體外結合性研究來評價。
　　 第二部分:根據(jù)細胞凋亡過程中細胞內鋅離子濃度增加和細胞膜磷脂酰絲氨酸外翻的特點,首次提出以鋅離子和外翻的磷脂酰絲氨酸為雙重靶點,設計合成了一種帶有二吡啶甲基胺結構的鋅離子螯合劑,經(jīng)不同方式對其進行標記后得到四個氟-18標記的化合物(帶鋅與不帶鋅)。經(jīng)靜脈