新型阿爾茨海默病和細(xì)胞凋亡正電子發(fā)射斷層顯像劑的研究.pdf

1、本研究包括兩個(gè)部分:一是白藜蘆醇基靶向 Aβ斑塊分子顯像劑的研發(fā)及其初步的生物學(xué)評(píng)價(jià)和 PET顯像研究。二是新型細(xì)胞凋亡顯像劑的研發(fā)及其在腫瘤模型小鼠中的實(shí)驗(yàn)研究。
　　 第一部分:根據(jù)白藜蘆醇衍生物與β淀粉樣蛋白的特殊作用方式和 Aβ斑塊分子顯像劑[18F]BAY94-9172的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),設(shè)計(jì)合成了一系列白藜蘆醇基 Aβ斑塊分子顯像劑。通過一條簡(jiǎn)短的路線完成了 BAY94-9172及其兩個(gè)前體化合物的合成,經(jīng)過放化合成實(shí)驗(yàn)證實(shí)

2、甲胺基(R-NH-CH3)未經(jīng)保護(hù)的甲磺酸酯衍生物為[18F]BAY94-9172的一個(gè)新的前體化合物,并經(jīng)“一步法”完成了[18F]BAY94-9172的自動(dòng)化合成。在標(biāo)記各目標(biāo)產(chǎn)物過程中發(fā)現(xiàn):經(jīng)Sep Pak C18小柱分離后各標(biāo)記產(chǎn)物的放化純度均可以達(dá)到95％以上,具有放化時(shí)間短的優(yōu)勢(shì)。對(duì)于各標(biāo)記化合物的化學(xué)純度對(duì)其在體內(nèi) PET顯像的影響仍需進(jìn)一步研究。
　　 18F標(biāo)記的白藜蘆醇基化合物的生物體內(nèi)分布實(shí)驗(yàn)表明:經(jīng)尾靜脈

3、注射后,該類化合物在小鼠體內(nèi)吸收迅速,并廣泛分布,主要是通過肝臟代謝、腎排泄。與[18F]BAY94-9172相比,[18F]12的腦初始攝取量相對(duì)偏低,但腦清除較快,其在2 min和60 min時(shí)的腦攝取率之比為9.2；[18F]26和[18F]45具有較高的腦初始攝取量和適宜的腦清除(2 min和60 min時(shí)的腦攝取率之比分別為:2.6和3)。因此[18F]26和[18F]45具有作為Aβ顯像劑的潛力。PET顯像研究結(jié)果表明:本文

4、所合成的各 F-18標(biāo)記物在小鼠的腦部都呈現(xiàn)明顯放射性聚集,由于臨床 PET顯像儀分辨率所限,無法進(jìn)一步觀察腦內(nèi)部各組織的攝取情況,需要結(jié)合與Aβ的體外結(jié)合性研究來評(píng)價(jià)。
　　 第二部分:根據(jù)細(xì)胞凋亡過程中細(xì)胞內(nèi)鋅離子濃度增加和細(xì)胞膜磷脂酰絲氨酸外翻的特點(diǎn),首次提出以鋅離子和外翻的磷脂酰絲氨酸為雙重靶點(diǎn),設(shè)計(jì)合成了一種帶有二吡啶甲基胺結(jié)構(gòu)的鋅離子螯合劑,經(jīng)不同方式對(duì)其進(jìn)行標(biāo)記后得到四個(gè)氟-18標(biāo)記的化合物(帶鋅與不帶鋅)。經(jīng)靜脈