小細(xì)胞肺癌臨床預(yù)后因素及其與LIG4和HSPB1基因多態(tài)性的相關(guān)性研究.pdf

1、目的：
　　小細(xì)胞肺癌（Small cell lung cancer，SCLC）是肺癌的一種特殊類型，約占肺癌的15-20％。癌細(xì)胞起源于較大支氣管的肺Kulchitsky細(xì)胞及嗜銀細(xì)胞，屬于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，常伴有內(nèi)分泌異常或類癌綜合征。其惡性程度較高、生物學(xué)行為惡劣、預(yù)后較差，5年生存率僅5-6％。本研究擬首先分析SCLC患者臨床特征性別間差異及影響預(yù)后的臨床相關(guān)因素，繼之通過(guò)病例-對(duì)照方法探討LIG4和HSPB1基因單核苷酸多

2、態(tài)性(Single nucleotide polymorphisms，SNP)與SCLC易感性及預(yù)后的關(guān)系，為臨床的診治工作提供理論依據(jù)。
　　方法：
　　一、研究對(duì)象
　　1、SCLC臨床特征及預(yù)后的相關(guān)性分析
　　2006年12月至2013年3月及2009年6月至2012年12月分別在中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院及附屬第一醫(yī)院收治的經(jīng)病理證實(shí)的SCLC患者401名，其中獲得詳盡隨訪資料者364名，隨訪率90.8％

3、，男性259例，女性105例，平均年齡58歲。
　　2、LIG4及HSPB1基因SNP與SCLC易感性及預(yù)后的相關(guān)性研究
　　研究對(duì)象為北方地區(qū)漢族人群，病例組來(lái)自中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院及遼寧省腫瘤醫(yī)院的185名有病理證實(shí)的SCLC患者，201名對(duì)照組來(lái)自沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院健康體檢人員。按性別、年齡（±3歲）與病例頻數(shù)匹配。所有病例組和對(duì)照組均在2009年12月至2012年9月期間募集。
　　二、研究方法

4、
　　采用統(tǒng)一制定的調(diào)查表，由兩名經(jīng)培訓(xùn)的調(diào)查員對(duì)所有病例進(jìn)行調(diào)查，調(diào)查內(nèi)容包括每個(gè)研究對(duì)象詳細(xì)的人口學(xué)資料、發(fā)病年齡、吸煙史、家族患癌史、職業(yè)史、手術(shù)史、放化療史、臨床分期、治療療效及生存情況。調(diào)查資料經(jīng)反復(fù)檢查、核對(duì)和編碼后，用Excel軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入。
　　胸部放療照射范圍包括原發(fā)灶及受累的縱隔淋巴結(jié)引流區(qū)。采用三維適形放療技術(shù)，常規(guī)劑量分割1.8-2.0Gy/次，總劑量至56-66 Gy;或采用加速超分割，1.5G

5、y/次，日二次間隔6小時(shí)以上，總劑量至45Gy/30次。83例(22.8％)患者接受了腦預(yù)防性放療，全顱劑量25Gy/10次、30Gy/10次或40Gy/20次。隨訪至2013年10月31日，隨訪時(shí)間2個(gè)月至133個(gè)月。
　　采用病例對(duì)照研究方法，肘靜脈血用酚-氯仿法提取DNA，采用Taqmanreal-time PCR方法進(jìn)行SNP的基因分型（LIG4rs1805388和HSPB1rs2868371）。
　　三、統(tǒng)計(jì)分析<

6、br>　　利用SPSS13.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)整理分析，所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均為雙側(cè)概率檢驗(yàn)，以P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異?？偵鏁r(shí)間(overall survival，OS)定義為從確診之日起至任何原因?qū)е滤劳龌蛘咦詈笠淮坞S訪日期為止。計(jì)數(shù)資料比較用x2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用t檢驗(yàn)。以x2檢驗(yàn)比較人口學(xué)特征、相關(guān)危險(xiǎn)因素暴露及SNPs基因型在病例與對(duì)照之間分布的差異;以擬合優(yōu)度x2檢驗(yàn)檢查對(duì)照組的Hardy-Weinberg分布平衡情況;以單因

7、素和多因素logistic回歸計(jì)算比值比(oddsratio，OR)及95％可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示相對(duì)危險(xiǎn)度。以Kaplan-Meier方法繪制生存曲線，單變量分析用Long-rank檢驗(yàn)，多變量分析用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型。
　　結(jié)果：
　　1、SCLC臨床特征及預(yù)后的相關(guān)性
　　364例SCLC患者，中位年齡58歲（27-87歲），男性、＜65歲、吸煙者、城市人口、局限期及中心型分

8、別為71.2％、74.2％、70.1％、70.9％、76.6％和88.7％;腫瘤家族史62例，結(jié)核病史16例。男性吸煙者明顯高于女性(P=0.000)。年齡、分期、腫瘤大體類型、城鄉(xiāng)分布、腫瘤家族史及肺結(jié)核病史男女間分布無(wú)明顯差別(P＞0.05)。中心型肺癌以咳嗽、咳痰帶血為首發(fā)癥狀明顯高于周邊型肺癌(P=0.002、P=0.004)。周邊型肺癌體檢發(fā)現(xiàn)的比例明顯高于中心型肺癌(P=0.000)。364例患者有271例死亡，1年、3年及

9、5年生存率分別77.5％、24.3％和13.5％。LD-SCLC和ED-SCLC的中位生存時(shí)間和1、3、5年生存率分別為20.53月、82.9％、27.4％、15.1％和14.13月、58.6％、14.4％、9.6％。年齡(P=0.000)、分期(P=0.000)、手術(shù)(P=0.000)、化療(P=0.000)、胸部放療(P=0.002)及KPS評(píng)分(P=0.000)是影響SCLC患者生存的預(yù)后因素;以分期分層后得出:年齡(P=0.03

10、9)及PCI(P=0.001)是影響LD-SCLC生存的主要預(yù)后因素;胸部放療(P=0.003)和化療(P=0.004)是影響ED-SCLC生存的主要預(yù)后因素。PCI不同分割方式與總生存無(wú)明顯相關(guān)性（P=0.4）。
　　2、LIG4及HSPB1基因SNP與SCLC易感性及預(yù)后的相關(guān)性
　　單因素分析顯示LIG4rs1805388位點(diǎn)多態(tài)性與SCLC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。攜帶LIG4rs1805388C/T和T/T基因型的人群較攜帶有

11、C/C基因型者發(fā)生SCLC風(fēng)險(xiǎn)明顯提高(P＜0.05))。將性別、年齡和吸煙情況納入多因素分析結(jié)果顯示攜帶有LIG4rs1805388T/T基因型的人群較攜帶C/C基因型者發(fā)生SCLC風(fēng)險(xiǎn)明顯提高（OR=3.443，95％CI為1.129-10.499，P=0.03）。HSPB1rs2868371的基因型分布在SCLC組和對(duì)照組之間無(wú)明顯差異（P＞0.05）。在SCLC患者中攜帶HSPB1rs2868371的GG、GC和CC基因型患者的

12、例數(shù)分別為43、54和15例，中位生存期分別為22.23月、21.03月和21.23月。攜帶LIG4rs1805388的CC、CT和TT基因型患者的例數(shù)分別為59、42和10例，中位生存期為22.67月、20.87月和15.6月。采用Kaplain-Meier方法和COX回歸檢驗(yàn)分析得出攜帶上述基因型的患者在中位生存期和死亡危險(xiǎn)度方面沒(méi)有明顯的差異（校正后P值均＞0.05）。
　　結(jié)論：
　　1、年齡和PCI與化療和胸部放療