腫瘤進展相關基因單核苷酸多態(tài)性與結(jié)直腸癌及晚期非小細胞肺癌預后的相關性研究.pdf

1、單核苷酸多態(tài)性（SingleNucleotidePolymorphism，SNP）是廣泛分布于人類基因組中的穩(wěn)定的多態(tài)性位點，能夠較好的反映個體遺傳背景、鑒別患者之間的個體差異，并可實現(xiàn)快速化、自動化、規(guī)模化檢測，在腫瘤的預后評估方面具有廣闊的應用前景。
　　結(jié)直腸癌（ColorectalCancer，CRC）是世界第三大常見的惡性腫瘤，病死率居全球惡性腫瘤第四位，嚴重威脅著公眾健康。最近的全基因組關聯(lián)分析研究報道了10個染色體區(qū)

2、域中共計26個SNPs與結(jié)直腸癌易感性相關。然而這10個區(qū)域的26個SNPs是否也與結(jié)直腸癌預后相關尚未見報道。我們對510例結(jié)直腸癌患者（來自美國MDAnderson癌癥研究中心）樣本檢測這26個SNPs的基因型，結(jié)果顯示5個染色體區(qū)域（15q13.3、11q23.1、20p12.3、18q21.1和8q24.21）共計9個SNPs與接受基于5-FU化療的結(jié)直腸癌患者預后顯著相關。其中：1個SNP：rs10318（15q13.3）與Ⅱ

3、期結(jié)直腸癌的復發(fā)顯著相關；3個SNPs：rs10749971（11q23.1）、rs961253（20p12.3）和rs355527（20p12.3）Ⅲ期大腸癌的復發(fā)顯著相關；5個SNPs：rs961253（20p12.3）、rs355527（20p12.3）、rs4464148（18q21.1)、rs6983267（8q24.21）和rs10505477（8q24.21）與Ⅲ期大腸癌患者的生存率顯著相關。并進一步對與Ⅲ期大腸癌患者復發(fā)

4、及生存率顯著相關的SNPs的非有利基因型進行了累積效應分析和Kaplan-Meier生存分析，以觀察這些SNPs的非有利基因型對Ⅲ期大腸癌患者復發(fā)和生存率的綜合影響，并繪制生存期曲線圖。值得一提的是rs10318（GREM1）rs961253（BMP2）、rs355527（BMP2）、rs4464148（SMAD7）所在基因GREM1、BMP2和SMAD7均為TGF-β通路相關基因，提示TGF-β通路相關基因遺傳變異與接受基于5-FU化

5、療的結(jié)直腸癌患者的預后相關。這一研究提示結(jié)直腸癌易感基因遺傳多態(tài)性可能與結(jié)直腸癌預后相關。
　　VEGF非依賴性血管生成相關通路在結(jié)直腸癌的進展中扮演著重要角色，然而這些通路相關基因的遺傳多態(tài)性與結(jié)直腸癌預后相關性尚未見報道。我們對408例結(jié)直腸癌患者（來自西京醫(yī)院和唐都醫(yī)院）樣本檢測了4個重要的VEGF非依賴性血管生成通路相關基因（ANGPT1、AMOT、DLL4和ENG）中共7個SNPs的基因型，結(jié)果顯示只有一個SNP：rs1

6、954727（ANGPT1）與結(jié)直腸癌術后患者的總體生存率顯著相關。攜帶rs1954727野生純合型患者、雜合型患者和突變純合型患者的死亡風險呈逐漸降低趨勢（ptrend=0.008），并且攜帶rs1954727突變純合型的患者比野生純和型患者死亡風險降低68％（HR=0.32；95％CI，0.15-0.71；p=0.005）。此外，分組研究結(jié)果提示rs1954727賦予的保護作用在接受化療的患者中更為突出，在攜帶rs1954727雜合

7、型患者中，接受化療比未接受化療的死亡風險降低55％（HR=0.45；95％CI，0.22-0.92；p=0.028）。這一研究提示ANGPT1基因的rs1954727可以作為預測結(jié)直腸癌術后患者總體生存率（尤其是術后接受化療的結(jié)直腸癌患者）的預后標志物。
　　非小細胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）在世界癌癥病死率中名列前茅。在美國，有接近半數(shù)的NSCLC患者為無法接受手術的晚期（IIIA/B期或

8、IV期）患者。G蛋白信號調(diào)節(jié)因子（regulatorofG-proteinsignaling，RGS）在非小細胞肺癌進展中發(fā)揮著重要功能。研究報道RGS基因的SNPs與家族性肺癌的易感性相關，然而RGS基因的SNPs是否也與非小細胞肺癌的預后相關仍未見報道。我們對598例晚期非小細胞肺癌患者（來自美國MDAnderson癌癥研究中心）樣本檢測了17個RGS基因中共95個SNPs的基因型，結(jié)果顯示13個SNP與晚期非小細胞肺癌患者總體生存

9、率顯著相關，其中rs2749786（RGS12）最為顯著。將患者根據(jù)不同的治療方式重新分組進行研究，結(jié)果顯示rs2816312（RGS1）和rs6689169（RGS7）分別為單純化療組和放化療組中與患者總體生存率相關性最為顯著的兩個SNPs。進一步對這些顯著的SNPs進行聯(lián)合分析，結(jié)果顯示這些SNPs的非有利基因型存在明顯的累積效應。生存樹分析鑒定結(jié)果提示rs944343、rs2816312和rs1122794相互作用，并協(xié)同影響單純