細胞周期G2-M檢測點抑制劑的合成和活性的研究.pdf

1、尋找高效的腫瘤治療藥物一直以來都是科學研究的熱點。腫瘤最主要的特征表現(xiàn)為細胞的無限增殖，這與腫瘤細胞在細胞周期檢測點上存在缺陷有關(guān)。細胞周期檢測點對于保證基因的穩(wěn)定性和完整性具有重要意義。研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)人類腫瘤細胞存在p53基因突變，導致細胞周期G1/S檢測點缺失，當細胞的DNA遭受損傷時則更多地依賴于僅存的S和G2/M檢測點，G2/M檢測點尤其重要。于是考慮通過發(fā)現(xiàn)特異性強的G2/M檢測點抑制劑廢除細胞在 G2期的阻滯，使腫瘤細胞未

2、經(jīng)修復而直接進入有絲分裂M期，增加了腫瘤細胞的凋亡機率；正常細胞由于阻滯于G1期不會受影響，從而對腫瘤細胞產(chǎn)生選擇性殺傷。使用特異性的細胞周期G2/M檢測點抑制劑，與傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物聯(lián)合使用，為腫瘤的更有效治療開辟了一個新的方向。
　　目前見報道最多的G2/M檢測點抑制劑屬芳(雜)環(huán)咔唑類，UCN-01是一種非選擇性的Chk1抑制劑，體內(nèi)體外實驗都證明了通過廢除S或G2/M檢測點，對腫瘤細胞的化學藥物作用或放射作用產(chǎn)生了良好的選擇

3、性增敏效果。但臨床階段研究發(fā)現(xiàn)UCN-01有嚴重的血漿不良反應，導致生物利用度降低?；诖祟愐种苿┑囊恍?gòu)效關(guān)系，設(shè)想對UCN-01進行結(jié)構(gòu)修飾，期望得到理想的G2/M檢測點抑制劑能夠用于腫瘤疾病的治療。
　　對UCN-01所做的結(jié)構(gòu)改造包括：
　?、偃サ籼腔糠諩，改善結(jié)合血漿糖蛋白的不良影響，提高生物利用度；
　　②參照甲胺基團在UCN-01中的空間位置及生物電子等排原理，在一側(cè)吲哚氮上引入含不同氨基或鹵素的側(cè)鏈(

4、-CH2CH2CH2NR1R2,-CH2CH2CH2X)，期望獲得有較高活性的UCN-01類似物；
　?、鄹淖?-位羥基為羰基，增加化合物的結(jié)構(gòu)對稱性，降低合成目標化合物的難度；
　?、芴娲渲幸贿胚岘h(huán)為其他芳環(huán)(如苯環(huán)等)，考察分子中共軛芳環(huán)數(shù)目及種類對活性的影響；
　　⑤打開B環(huán)，得到具有潛在PKC抑制活性的雙吲哚馬來酰亞胺類似物。
　　目標化合物的合成主要通過取代吲哚乙醛酸甲酯與（取代）芳基乙酰胺在叔丁醇鉀

5、的四氫呋喃溶液催化下發(fā)生偶合反應，再分別經(jīng)酸脫保護、甲磺?；磻?、溴代反應、光化反應及氨解反應完成。本研究共合成了5個雙吲哚馬來酰亞胺類化合物和14個吲哚(苯)咔唑類化合物，其中17個是新的化合物，為G2/M檢測點抑制劑類抗腫瘤藥物的篩選提供了一定的物質(zhì)基礎(chǔ)。
　　除了合成出17個新的化合物外，本研究首次發(fā)現(xiàn)對于兩個吲哚氮上均有取代基的雙吲哚馬來酰亞胺類化合物，如果其中一個取代基是溴代烷基，則可以通過I2催化的光環(huán)化反應高產(chǎn)率地獲