細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶2抑制劑的分子對接和定量構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、該文將分子對接和QSAR這兩種藥物設(shè)計的基本方法和手段同時應(yīng)用在細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶2(Cyclin-dependent Kinase 2,CDK2)抑制劑的研究上.CDK在細(xì)胞周期的調(diào)控中起著重要的作用:其中CDK2調(diào)節(jié)細(xì)胞周期S期染色體DNA的復(fù)制,因此CDK2的抑制劑是一些細(xì)胞異常增殖的疚病,如癌癥,阿耳茨海默氏病的潛在藥物.該文從大量文獻(xiàn)中搜集和整理了包含有分子結(jié)構(gòu)和生物活性數(shù)據(jù)的四套CDK2抑制劑數(shù)據(jù)集,并從PDB(Prot

2、einData Bank)庫獲取了CDK2的三維結(jié)構(gòu),以此作為研究的對象.該文所用的QSAR參數(shù)全部通過理論計算獲得,共采用Jolliffe 1、Jolliffe 2、Krzanowski 1、Krzanowski 2、SPP、GA-PLS六種變量選擇的方法,其中前四種算法為作者編寫,SPP算法為該課題組編寫,GA-PLS算法為R.Leardi提供.Jolliffe算法是基于PCA的變量選擇方法,根據(jù)載荷來判定變量的重要性;Krzano

3、wski算法引入了統(tǒng)計理論上的Procrustes分析,從整個數(shù)據(jù)的全局出發(fā),使選取的子數(shù)據(jù)集的結(jié)構(gòu)盡可能與原數(shù)據(jù)集相似,盡可能保留更多的信息;SPP算法是一種適應(yīng)高維數(shù)據(jù),尤其是非正態(tài)、非線性高維數(shù)據(jù)的一種啟發(fā)性數(shù)據(jù)分析方法,以衡量數(shù)據(jù)分布偏離正態(tài)分布程度的熵作為投影指標(biāo);GA-PLS是一種全局搜索的優(yōu)化方法,以交叉驗(yàn)證的解釋方差作為適應(yīng)度.從結(jié)果來看,一般GA-PLS>Krzanowski>Jolliffe;從選擇步驟來看,全局搜索

4、優(yōu)于局部搜索;從選擇標(biāo)準(zhǔn)來看,能更好的衡量數(shù)據(jù)的整體結(jié)構(gòu)信息的標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)于局部的標(biāo)準(zhǔn);另外,從計算時間來看,GA-PLS和SPP的計算時間比較長.SPP的實(shí)際計算結(jié)果不穩(wěn)定,作為一種變量選擇的方法還有待進(jìn)一步研究.總之,該文選擇了一個具有重大理論和實(shí)際研究價值的CDK2抑制劑作為研究對象,同時用基于結(jié)構(gòu)的Docking和基于受體的QSAR這兩種藥物設(shè)計方法來進(jìn)行研究.對于Docking,比較了兩種分子對接的方法AutoDock和TPSODo