肝寧顆粒的物質(zhì)基礎(chǔ)與藥物動力學(xué)研究.pdf

1、肝寧顆粒組方源自某傳染病醫(yī)院自制的肝寧口服液，由大黃和川芎制成。肝炎口服液屬于醫(yī)院自制制劑，沒有標(biāo)準(zhǔn)的制備工藝、服用劑量較大、質(zhì)量穩(wěn)定性較差，且沒有系統(tǒng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，不適于大生產(chǎn)化。為了保證療效、減小毒副作用可用量，便于生產(chǎn)、貯存、運輸、推廣應(yīng)用，本課題以肝寧口服液組方及臨床應(yīng)用為基礎(chǔ)，開發(fā)研制了肝寧顆粒。作者相信，肝寧顆粒的成功研制，將為廣大肝炎病患者的康復(fù)又提供了一條光明大道。 肝寧顆粒具有活血逐瘀、涼血解毒、利膽褪黃之功能，

2、適用于急慢性肝病、肝硬化等癥，尤對高膽紅素血癥的肝病患者療效顯著。不良反應(yīng)小。根據(jù)此傳染病醫(yī)院多年的臨床應(yīng)用實踐，證明本組方對急慢性肝病、肝硬化等癥具有較好且非常穩(wěn)定的療效。大黃中瀉下成分結(jié)合葸醌和川芎中具有抗血小板聚集、抗炎、抗菌、抗病毒等作用的阿魏酸(ferulic acid，F(xiàn)A)，是其治療急性肝炎的主要取源，且本文以五種結(jié)合蒽醌和FA為指標(biāo)，對肝寧顆粒的制劑學(xué)和穩(wěn)定性進行了研究，通過正交試驗等確定了其處方及制備工藝，并建立了穩(wěn)定

3、性考察方法，為制劑的生產(chǎn)、貯存、運輸中的質(zhì)量控制奠定基礎(chǔ)。另外本文還研究了肝寧顆粒中大黃蒽醌生物的藥物動力學(xué)，建立了一種能夠同時研究五種蒽醌衍生物的藥物動力學(xué)的方法，可直接反映血樣中各組分的濃度，得到多種大黃蒽醌衍生物的藥動學(xué)參與，為其臨床藥物動力學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)研究及臨床合理應(yīng)用提供了更為充分、有力的科學(xué)依據(jù)。 一、肝寧顆粒的有效部位提取與制備 目的：研究肝寧顆粒劑處方中各味藥的有效成分提取方法及其制備工藝。

4、 方法：首先研究文獻，找出工藝的大致方向，再通過正交試驗設(shè)計，確定各味藥有幾部位的提取工藝，然后選擇適宜輔料，制成制劑。運用SPSS軟件計算結(jié)果。 結(jié)果：采用大黃水提、川芎80﹪的醇提的方法，提取分離有效成分；將提取液濃縮、干燥后，以適當(dāng)?shù)墓に囍瞥深w粒。同時首次發(fā)現(xiàn)了川芎中FA在制劑過程中的順反結(jié)構(gòu)體互變的不穩(wěn)定性。 結(jié)論：該制劑工藝精簡，成本低廉，療效明顯、質(zhì)量穩(wěn)定，使用方便，容易被病人接受，并適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

5、 二、肝寧顆粒的穩(wěn)定性研究 目的：考察該制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律。 方法：選用不同色譜條件，尋求的含量測定方法；并按中國藥典的規(guī)定進行影響因素試驗、加速試驗、長期試驗，考察性狀(吸潮軟化)、鑒別、水分、粒度、含量測定、微生物限度等指標(biāo)的變化。 結(jié)果：建立了肝寧顆粒中各藥材的TLC鑒別方法和五種結(jié)合蒽醌(蘆薈大黃素、大黃素、大黃酸、大黃酚、大黃素甲醚)及FA的HPLC測定法。改進了中國藥典(

6、2005年版)大黃的HPLC法、大黃和川芎的TLC鑒別方法。穩(wěn)定性試驗中，除影響因素試驗中高濕度、光照對顆粒、顏色、水分及各成分含量稍有影響外，加速度驗、長期試驗測得各考察數(shù)據(jù)及圖譜與O時無明顯改變。 結(jié)論：本品在目前的包裝條件下，穩(wěn)定性較好，其處方、制備工藝基本可行，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供了科學(xué)依據(jù)。 三、肝寧顆粒中大黃蒽醌衍生物的藥物動力學(xué)研究 目的：建立同時測定肝寧顆?？诜o藥后大鼠血漿中五

7、種大黃蒽醌含量的HPLC法，并運用血藥濃度測定法研究肝寧顆粒的多組分藥物動力學(xué)。 方法：大鼠服用肝寧顆粒混懸液后，按照一定的時間點采血，血漿經(jīng)鹽酸水解和醋酸乙酯萃取，用反相高效液相色譜法測定五種大黃蒽醌的血藥濃度，色譜柱為C18柱(4.6mm×150mm，5μm)，流動相為甲醇-水-冰醋酸(73：26.1：0.9)，流速為1.0ml/min，柱溫為室溫，檢測波長為430nm。用3p97程序計算藥動學(xué)參數(shù)。 結(jié)果：蘆薈大黃

8、素血藥濃度在0.0295μg/ml～3.78μg/ml范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，其相關(guān)系數(shù)r=0.9997(n=7)，檢測限為：0.01μg/ml；大黃酸血藥濃度在0.1188μg/ml～15.2μg/ml范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，其相關(guān)系數(shù)r=0.9997(n=7)，檢測限為：0.05μg/ml；大黃素血藥濃度在0.0762μg/ml～3.25μg/ml范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，其相關(guān)系數(shù)r=0.9994(n=5)，檢測限為：0.03μg/ml；大黃酚

9、血藥濃度在0.1055μg/ml～13.51μg/ml范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，其相關(guān)系數(shù)r=0.9994(n=6)，檢測限為：0.05μg/ml；大黃素甲醚血藥濃度在0.75μg/ml～6.0μg/ml范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，其相關(guān)系數(shù)r=0.9954(n=5)，檢測限為：0.300μg/ml。由藥動學(xué)參數(shù)顯示，實驗所測四種測定指標(biāo)的房室數(shù)均為二室，且開始吸收入血、吸收和分布的速度均較快，但消除速度相對較慢。另外，發(fā)現(xiàn)大黃素出現(xiàn)了雙峰現(xiàn)象，而另