速激肽通路基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌易感性的關(guān)聯(lián)研究.pdf

1、研究背景及目的：
　　 結(jié)直腸癌包括結(jié)腸癌和直腸癌，是一類常見的消化道惡性腫瘤。全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明2008年全世界結(jié)直腸癌新診斷的病例約有120萬，而其死亡病例估計有608，700例，結(jié)直腸癌發(fā)病譜在男性和女性中分別居第三和第二位，死亡譜在男性和女性中分別居第四和第三位。近幾十年來，隨著社會經(jīng)濟的迅速發(fā)展，我國結(jié)直腸癌的發(fā)病和死亡也呈現(xiàn)出明顯的上升趨勢。
　　 盡管結(jié)直腸癌的病因?qū)W機制尚未徹底闡明，但目前大多數(shù)學者認為

2、結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展是一個多因素作用、多步驟導致的復雜過程，是環(huán)境因素和遺傳因素共同作用的結(jié)果。環(huán)境因素如高脂、低纖維膳食，肥胖、糖尿病以及缺乏體育鍛煉、吸煙、飲酒和喝茶等與結(jié)直腸癌發(fā)生密切相關(guān)。目前，大量基礎(chǔ)研究表明速激肽及其受體在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。P物質(zhì)(SP)通過與神經(jīng)激肽1(NK-1)受體結(jié)合誘導腫瘤細胞有絲分裂、血管異生、腫瘤浸潤以及腫瘤轉(zhuǎn)移等方面促進腫瘤發(fā)生發(fā)展。
　　 本研究以浙江省嘉善縣為研究現(xiàn)場，采用

3、以人群為基礎(chǔ)的病例對照研究，利用TagSNP策略系統(tǒng)篩選速激肽通路基因速激肽前體1(TAC1)、速激肽受體1(TACR1)和速激肽受體2(TACR2)的Tag單核苷酸多態(tài)性位點，分析其與結(jié)直腸癌易感性的關(guān)系，并采用廣義多因子降維法(GMDR)進一步分析基因-基因、基因-環(huán)境之間的交互作用，為結(jié)直腸的病因?qū)W機制提供更多的線索。
　　 材料與方法：
　　 本研究采用人群為基礎(chǔ)的病例-對照研究設(shè)計，以浙江省嘉善縣作為研究現(xiàn)場，

4、于2006-2009年間采用連續(xù)采樣的方法采集2005年1月至2009年7月之間確診的原發(fā)性結(jié)直腸癌病例組成病例組，并且按照與病例的年齡相差不超過5歲、同性別、居住地相同等3個條件相匹配的原則來選取正常對照，最終共有394名患者和397名對照納入本次研究。通過開展入戶調(diào)查和血樣采集，獲得研究對象的調(diào)查問卷資料與血樣。問卷主要包括個人一般情況、生活方式、飲食習慣、個人疾病史、家族腫瘤史、精神心理因素。采用TagSNP策略挑選速激肽通路基因

5、多態(tài)位點，利用試劑盒抽提基因組DNA，采用SNPshot的方法檢測基因型。采用logistic回歸分析、叉生分析、GMDR等方法分析速激肽通路基因多態(tài)的主效應、基因-基因交互效應與結(jié)直腸癌的易感性的關(guān)系。
　　 結(jié)果：
　　 研究對象的社會人口學特征如年齡、性別在病例組和對照組的分布無統(tǒng)計學差異。各多態(tài)位點(除了rs3755457，PHWE=0.02)基因型分布均符合Hardy-Weinberg(HWE)遺傳平衡定律。調(diào)

6、整可能的混在因素后，TACR1基因的3個多態(tài)位點rs3755457、rs12477554和rs10198644與結(jié)直腸癌易感性存在統(tǒng)計學關(guān)聯(lián)。與rs3755457CC/CT基因型攜帶者相比，TT基因型攜帶者患結(jié)直腸癌的風險顯著增加(OR=1.80,95％CI=1.03-3.13，P=0.022)。與rs12477554TT/CT基因型攜帶者相比，CC基因型攜帶者患結(jié)直腸癌的風險顯著增加(OR=1.73，95％CI=1.07-2.79，P

7、=0.024)。而與rs10198644CC基因型相比，GG基因型顯著降低結(jié)直腸癌發(fā)病風險(OR=0.58，95％CI=0.37-0.88，P=0.011)。
　　 對速激肽通路基因TAC1、TACR1和TACR2單體型分析未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計學意義的結(jié)果。應用GMDR探索結(jié)直腸癌發(fā)生的基因-基因高階交互效應模型，結(jié)果表明直腸癌發(fā)病的兩因素最佳交互效應模型為rs12477554(TACR1)，rs4644560(TACR2)(交叉驗證一

8、致率為8/10,檢驗平衡集精度為0.5520,P=0.0547)。進一步Logistic回歸表明TACR2基因多態(tài)位點rs4644560和TACR1基因多態(tài)位點rs12477554兩者交互作用具有統(tǒng)計學意義(P=0.033)。
　　 結(jié)論：
　　 TACR1基因上的3個多態(tài)位點與結(jié)直腸癌發(fā)病風險存在統(tǒng)計學關(guān)聯(lián)。TACR1rs3755457和rs12477554是結(jié)直腸癌發(fā)病的危險因素，而TACR1rs10198644是結(jié)