鍵合型纖維素固定相拆分幾種手性藥物及藥動學(xué)研究.pdf

1、手性藥物的生物活性與其立體構(gòu)型密切相關(guān)。目前，手性制藥已成為現(xiàn)代醫(yī)藥行業(yè)的一個重要核心領(lǐng)域，其巨大的市場需求和廣闊的應(yīng)用前景使獲得單一手性異構(gòu)體成為分析科學(xué)中的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。手性藥物的分離對于研究藥物的體內(nèi)藥代動力學(xué)過程、藥理和毒理作用及質(zhì)量控制具有十分重要的意義。同時，隨著單一構(gòu)型的手性中間體在不對稱合成中的作用越來越重要，建立高效、準(zhǔn)確的分析方法監(jiān)控手性中間體拆分過程和檢測其光學(xué)純度也顯得十分有必要。
　　 本文采用鍵合型纖維

2、素手性固定相法（Chiralpak IB和Chiralpak IC手性柱）分離了環(huán)戊噻嗪、吲達(dá)帕胺、卡多曲、蘭索拉唑、曲美布汀、莫達(dá)非尼、異丙嗪、醉椒素和艾司洛爾等九種手性藥物對映體，兩種手性合成中間體聯(lián)萘酚、扁桃酸和丁烯內(nèi)酯類化合物，初步探討了拆分機(jī)理，建立了吲達(dá)帕胺對映體的含量測定和R-莫達(dá)非尼對映體過量百分率測定的方法，并首次對吲達(dá)帕胺對映體在大鼠體內(nèi)的立體選擇性藥物動力學(xué)過程進(jìn)行了研究。
　　 一、鍵合型纖維素固定相拆分

3、環(huán)戊噻嗪等九種手性藥物
　　 采用纖維素手性固定相（Chiralpak IB和Chiralpak IC手性柱），正相液相色譜法拆分了環(huán)戊噻嗪、吲達(dá)帕胺、卡多曲、蘭索拉唑、曲美布汀、莫達(dá)非尼、異丙嗪、醉椒素和艾司洛爾等九種手性藥物?？疾炝肆鲃酉嘀杏袡C(jī)改性劑的種類和濃度、堿性添加劑、流速和柱溫對拆分的影響，優(yōu)化了色譜條件。九種藥物對映體均達(dá)到了基線分離，并對拆分機(jī)理進(jìn)行了初步探討。對吲達(dá)帕胺和莫達(dá)非尼對映體的手性分離進(jìn)行了方法學(xué)考察

4、。吲達(dá)帕胺兩個對映體濃度在0.25～100μg/mL范圍內(nèi)與峰面積呈良好線性關(guān)系(r2=0.9999)，兩個對映體的最低檢測限和定量限分別為0.05和0.20μg/mL，方法的日內(nèi)、日間精密度（RSD）均小于2.50％，平均加樣回收率在91.7～97.5％之間，該方法應(yīng)用于吲達(dá)帕胺對映體的含量測定。莫達(dá)非尼兩個對映體濃度在0.25～100μg/mL范圍內(nèi)與峰面積呈良好線性關(guān)系（r2≥0.9998），兩個對映體的最低檢測限和定量限分別為0

5、.075和0.25μg/mL，方法的日內(nèi)、日間精密度(RSD)均小于1.95％，回收率在95.0％～99.9％之間，該方法應(yīng)用于R-莫達(dá)非尼樣品對映體過量百分率的測定。
　　 二、鍵合型纖維素固定相拆分兩種手性合成中間體
　　 采用正相高效液相色譜法，利用鍵合型纖維素Chiralpak IC柱，對兩類重要的手性合成中間體聯(lián)萘酚和扁桃酸進(jìn)行了拆分研究。系統(tǒng)考察了流動相中極性改性劑的種類和比例、酸性添加劑、流速和溫度對分離的

6、影響，優(yōu)化了色譜條件。在兩個手性化合物均達(dá)到基線分離的基礎(chǔ)上確定了單一異構(gòu)體的出峰順序，并探討了拆分機(jī)理。
　　 三、鍵合型纖維素固定相拆分丁烯內(nèi)酯類化合物
　　 采用正相高效液相色譜法，利用鍵合型纖維素chiralpak IC柱，對我院自主研發(fā)的具有體外抗菌活性的γ-亞基丁烯內(nèi)酯類化合物進(jìn)行了拆分研究，考察了流動相中極性改性劑的種類、乙醇的含量、溫度對分離的影響，優(yōu)化了色譜條件。并在此基礎(chǔ)上結(jié)合化合物結(jié)構(gòu)和熱力學(xué)參數(shù)對

7、此類丁烯內(nèi)酯衍生物在ChiralpakIC固定相上的手性識別機(jī)理進(jìn)行了初步探索。
　　 四、大鼠全血中吲達(dá)帕胺對映體的藥物動力學(xué)研究
　　 建立了測定大鼠全血中吲達(dá)帕胺對映體的手性色譜方法。研究了大鼠單劑量灌胃給藥后兩對映體在體內(nèi)的藥代動力學(xué)過程。結(jié)果表明全血中先出峰的構(gòu)型1的濃度比后出峰的構(gòu)型2稍高，AUCisomer2/AUCisomer1的比值在0.9～1.0范圍內(nèi)。構(gòu)型1的t12在4.8～5.3h范圍內(nèi)，構(gòu)型2的