腹型肥胖2型糖尿病患者心臟結(jié)構(gòu)及功能的變化.pdf

1、目的:糖尿病心臟病(Diabetic heart disease)是糖尿病患者的主要致死原因之一,包括冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病,糖尿病心肌病和糖尿病心臟自主神經(jīng)病變等。其中冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病,即冠心病,已為臨床上所熟知。糖尿病心肌病(Diabetic cardiomyopathy,DCM)是糖尿病(Diabetic DM)主要的微血管合并癥之一。糖尿病心肌病的發(fā)病機(jī)制與心肌細(xì)胞代謝紊亂(能量底物供給和利用異常、高胰島素血癥和胰島素

2、抵抗)、心肌電生理變化、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和微血管病變(炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激、腎素血管緊張素系統(tǒng)的激活)及心臟自主神經(jīng)病變等有關(guān)。肥胖人群是T2DM的高危人群,在肥胖者,脂肪組織釋放大量的非酯化脂肪酸,甘油,脂肪源性細(xì)胞因子(如瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素、視黃醇結(jié)合蛋白等),炎癥細(xì)胞因子(如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α、白介素6、單核細(xì)胞趨化蛋白1等)參與胰島素抵抗的發(fā)生。超重或肥胖通過加重血流動(dòng)力學(xué)負(fù)擔(dān),激活交感神經(jīng)活性,加劇氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng),脂肪堆積所致

3、脂毒性等損害心肌。脂肪細(xì)胞因子的分泌失衡和或功能障礙在胰島素抵抗及心血管疾病的病生理過程中發(fā)揮著重要作用,被視為胰島素抵抗和心臟疾病可能的中間環(huán)節(jié)。脂聯(lián)素(Adiponectin,APN)是近年來發(fā)現(xiàn)的目前唯一具有保護(hù)作用的脂肪源性細(xì)胞因子,APN可通過活化腺苷酸蛋白激酶途徑在體內(nèi)外直接調(diào)節(jié)糖脂代謝和胰島素的敏感性,增強(qiáng)胰島素調(diào)節(jié)血糖的能力,從而降低血糖水平,是一種聯(lián)系糖脂代謝潛在的胰島素作用促進(jìn)劑。APN具有改變心肌氧化應(yīng)激狀態(tài),減少

4、心肌纖維化和改善心功能的作用,是糖尿病心臟病的保護(hù)因子。視黃醇結(jié)合蛋白4(Retinol-binding protein4,RBP4)作為一種新的脂肪細(xì)胞因子,對(duì)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)起著重要作用。RBP4水平升高,使得IRS1酪氨酸磷酸化降低,PI3K活性下降,導(dǎo)致胰島素受體后信號(hào)傳導(dǎo)受損。RBP4也可降低GLUT4的表達(dá),影響肝臟、肌肉組織對(duì)葡萄糖的利用,同時(shí)加速脂肪組織的脂解,導(dǎo)致機(jī)體糖脂代謝紊亂。國(guó)內(nèi)外許多研究表明RBP4與胰島素抵抗密

5、切相關(guān),肥胖尤其是腹型肥胖者血清RBP4水平顯著升高,RBP4mRNA表達(dá)增加。超聲心動(dòng)圖檢查是目前臨床上最常用的評(píng)價(jià)T2DM患者心臟結(jié)構(gòu)和功能的方法。在結(jié)構(gòu)上,糖蛋白、膠原纖維、膽固醇沉積及心肌間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維化可造成左心室心肌肥厚、心室重量增加等改變。超聲心動(dòng)圖顯示為心肌厚薄不一,回聲不均勻,心肌密度增強(qiáng)。舒張功能的改變主要表現(xiàn)在舒張?jiān)缙谘魉俣冉档?舒張晚期血流速度增高,等容舒張期延長(zhǎng),左心室舒張末壓升高、舒張末期內(nèi)徑增大、

6、二尖瓣前葉開放速度稍慢及開放不全、心室弛緩不全,造成心房收縮前左心室充盈不足(E峰降低),A峰升高,E/A比值下降等。
　　 糖尿病心臟病發(fā)病機(jī)制甚為復(fù)雜,至今未完全闡明。臨床上難以直接獲得糖尿病患者心臟病變的病理依據(jù),故診斷此類心臟病常常比較困難。因此,本研究應(yīng)用CT測(cè)量T2DM患者腹內(nèi)脂肪面積,觀察腹內(nèi)型肥胖伴T2DM患者心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變,探討腹內(nèi)型肥胖與RBP4、APN表達(dá)水平的關(guān)系及糖尿病心臟病可能的發(fā)病機(jī)制,以期為

7、糖尿病心臟病的預(yù)防、預(yù)測(cè)及治療提供依據(jù)。
　　 方法:
　　 按納入和排除標(biāo)準(zhǔn)選取2009年9月至2010年9月于河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病患者共計(jì)198名。所有患者仰臥屏氣狀態(tài)下以多螺旋CT平臍平面作單層橫斷掃描,測(cè)量腹腔內(nèi)脂肪面積(VA)、皮下脂肪面積(SA),計(jì)算腹腔內(nèi)脂肪面積/皮下脂肪面積比值(VA/SA)。以非腹內(nèi)型肥胖者(VA≤100cm2)作為對(duì)照組(A組),共34例(男18例,女16例)

8、,平均年齡(55.76±10.62)歲。腹內(nèi)型肥胖的2型糖尿病患者164例,根據(jù)腹內(nèi)脂肪面積按中位數(shù)分為兩組(B組和C組),B組82例(男38例,女44例),平均年齡(56.03±8.35)歲;C組82例(男45例,女37例),平均年齡(57.26±10.37)歲。采集受試對(duì)象的臨床資料:記錄基本信息,包括性別、年齡(Age)、婚姻、民族、職業(yè)、病程、家族史、個(gè)人史(飲食習(xí)慣、生活習(xí)慣、吸煙、飲酒等)、既往疾病史(冠心病、高血壓及其他疾

9、病史),測(cè)量腰圍、臀圍、身高、體重、血壓,計(jì)算腰臀比、體重指數(shù)(BMI)。清晨采空腹血測(cè)定空腹血糖(FBG)、膽固醇(TC)、三酯酰甘油(TG)、高密度脂蛋白.膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白.膽固醇(LDL-C)、空腹胰島素(Fins)、空腹C肽。用穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估1法計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR),計(jì)算公式:HOMA-IR=FBGxFins/22.5。用糖化血紅蛋白儀測(cè)定糖化血紅蛋白(HbA1c)、尿A/Cr值。靜脈血離心后取上

10、層血清置于-80℃冰箱凍存?zhèn)溆?統(tǒng)一用ELISA法檢測(cè)RBP4、APN的血清濃度。用心臟彩超分別測(cè)量三組研究對(duì)象的心臟結(jié)構(gòu)及功能指標(biāo),二維和M型超聲測(cè)量左心室舒張末期各徑線,如左心室舒張末期內(nèi)徑(LV)、室間隔厚度(IVS)和左心室后壁厚度(LVPW),計(jì)算射血分?jǐn)?shù)(EF),左心室短軸縮短率(FS)。多普勒超聲記錄二尖瓣血流頻譜,測(cè)早期左室充盈波(E峰)最大流速(PeakE)(cm/s)、舒張晚期左房收縮波(A峰)最大流速(PeakA)

11、(cm/s)、PeakE/A比值。采用Devereux方法,INM=1.04×[(IVS+LV+L,VPW)3-LV3]-13.6,計(jì)算左心室質(zhì)量(LVM)。所有統(tǒng)計(jì)用SPSS13.0軟件完成,以p＜0.05(雙側(cè)檢驗(yàn))為差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)各組計(jì)量資料均進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn),正態(tài)分布變量以(-x)±s表示,非正態(tài)分布變量以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示,計(jì)數(shù)資料用n(％)表示。正態(tài)分布變量及經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后符合正態(tài)分布的變量多組間比較用單因素方差分

12、析(one-way ANOVA),兩兩比較用SNK法(方差齊性)或Dunnett's T3(方差不齊)。計(jì)數(shù)資料組間比較用卡方檢驗(yàn)。各因素間相關(guān)性采用簡(jiǎn)單相關(guān)與回歸分析,用Pearson相關(guān)系數(shù)描述相關(guān)強(qiáng)度。應(yīng)用多元線性逐步回歸分析檢驗(yàn)在排除其他因素影響后腹內(nèi)脂肪面積、RBP4、APN與左心室質(zhì)量的關(guān)系,Logistic回歸分析預(yù)測(cè)腹內(nèi)脂肪面積的增加對(duì)左室舒張功能異常發(fā)生的危險(xiǎn)性,多元線性逐步回歸及Logistic回歸分析入選和剔除標(biāo)準(zhǔn)

13、均分別為p＜0.05和p＞0.10。
　　 結(jié)果:
　　 1：三組間比較,其年齡、病程、吸煙、舒張壓、臀圍、糖化血紅蛋白無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。三組的WC、WHR、SBP、VA.、SA、TC、HDL-C、LDL-C、FPG、RBP4、APN差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.05或p＜0.01)。其中A組的WC、WHR、SBP、VA、SA、TC、TG、LDL-C、FPG、RBP4比B、C兩組均低,A組HDL-C、APN水平較B、C兩組高。與

14、A組相比,B、C組的BMI、V/S、尿A/Cr有顯著升高(p＜0.05或p＜0.01),但B、C組間上述指標(biāo)無明顯差異(p＞0.05)。與B組相比,C組Fins升高(p＜0.05)。
　　 2：與A組相比,B組和C組的LV、IVS、INPW、LVM、PeakA、PeakE/A＜1(％)升高,EF(％)、PeakE降低(p＜0.05或p＜0.01)。其中C組LV、LVPW、LVM、PeakE/A＜1(％)較B組升高(p＜0.05或

15、p＜0.01),而IVS、EF(％)和PeakA在B、C兩組間差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＞0.05)。
　　 3：對(duì)APN及RBP4的表達(dá)水平進(jìn)行簡(jiǎn)單直線相關(guān)性分析,結(jié)果顯示APN的表達(dá)水平與WC、WHR、VA、SA、V/S、TG、LDL-C存在顯著負(fù)相關(guān)性(r值分別為.0.49、-0.35、-0.56、-0.40、-0.47、-0.53、-0.32),APN表達(dá)水平與WC、VA、TG為中等強(qiáng)度相關(guān)。WC、VA、SA、WS及TG均

16、在不同程度上與RBP4存在線性相關(guān)關(guān)系(P＜0.01),其中以VA的相關(guān)強(qiáng)度最強(qiáng)(r=0.36)。BMI、TC、HDL-C與APN、RBP4不存在線性相關(guān)關(guān)系。
　　 4：病程、WC、WHR、VA、SA、WS、TG、HDL-C、FPG、ln(HOMA-IR)、APN、RBP4與LVM具有一定程度的相關(guān)性(r值分別為0.35、0.26、0.13、0.39、0.22、0.23、0.12、-0.24、0.28、0.45、-0.30、0

17、.21),具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。在控制了混雜因素影響后,偏相關(guān)分析結(jié)果顯示W(wǎng)C、WHR、VA、V/S、1n(HOMA-IR)、APN、RBP4等因素與LVM仍具有相關(guān)性。經(jīng)嚴(yán)格控制各混雜因素及相互影響后,多元逐步線性回歸分析顯示ln(HOMA-IR)、APN、VA為L(zhǎng)VM升高的獨(dú)立相關(guān)因素,其中l(wèi)n(HOMA-IR)對(duì)因變量的貢獻(xiàn)最大,其次為腹內(nèi)脂肪面積。Logistic回歸分析結(jié)果顯示血脂異常(β=1.422,P=0.041

18、)、腹內(nèi)型肥胖(β=0.847,P=0.034)、APN(β=-0.901,P=0.006)進(jìn)入回歸方程,該方程具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x=20.531,P=0.000)。血脂異常與血脂正常者相比,左室舒張功能異常(PeakE/A＜1),發(fā)生的比數(shù)比例為1.422,腹內(nèi)型肥胖患者左室舒張功能異常發(fā)生的概率明顯增加。
　　 結(jié)論:
　　 1：腹型肥胖可通過影響糖脂代謝,引起胰島素抵抗,造成心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變,左室舒張功能和心肌肥