新型減肥藥利莫那班的合成研究.pdf

1、內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)(EC系統(tǒng))包括大麻素受體和相應(yīng)的化學(xué)信使，起調(diào)節(jié)體重，影響糖脂代謝和吸煙成癮的作用。近年的研究證明，心血管疾病的多重危險(xiǎn)因素均與人體內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)有關(guān)聯(lián)，而CB1受體拮抗劑可以和與中樞CB1受體結(jié)合，抑制食欲，有減輕體重，戒煙功效，并降低患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。
　　 利莫那班(Rimonabant)是由法國(guó)賽諾菲一安萬特醫(yī)藥研究機(jī)構(gòu)研制開發(fā)的新藥，具有減肥、戒煙和治療Ⅱ型糖尿病的功效，是世界上第一個(gè)選擇性大麻素

2、(CB1)受體拮抗劑。通過選擇性地阻斷內(nèi)源性大麻CB1受體，降低人的食欲和煙癮。在臨床試驗(yàn)中，利莫那班(Rimonabant)對(duì)肥胖癥、高血脂和戒斷煙癮有明顯療效，不良反應(yīng)少，毒性低。
　　 本文研究了以對(duì)氯苯丙酮為起始原料合成利莫那班的工藝。以4-氯苯丙酮和草酰氯單乙酯為起始原料，經(jīng)過六步反應(yīng)合成了1，5-二(4-氯苯基)-4-甲基-N-1-哌啶基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
　　 首先以4-氯苯丙酮為原料，經(jīng)硅烷化制得

3、烯醇硅醚，與草酰氯單乙酯縮合制得α，β-二酮酸酯，再與2，4-二氯苯肼反應(yīng)，經(jīng)成腙、縮合，合環(huán)，水解反應(yīng)，再由N-氨基哌啶酰胺化，制得了目標(biāo)產(chǎn)物。
　　 據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，α，β-二酮酸酯有三種合成方法。通過文獻(xiàn)分析，選擇第二種方法，即用4-氯苯丙酮與三甲基氯硅烷反應(yīng)，制備烯醇硅醚，再與草酰氯單乙酯反應(yīng)。這條路線操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)條件溫和，后處理簡(jiǎn)單，是一條比較理想的合成路線。通過不同反應(yīng)條件的比較，對(duì)制備中間體α，β-二酮酸酯的最佳反應(yīng)