Isaindigotone衍生物的設(shè)計合成及其對膽堿酯酶抑制活性的研究.pdf

1、阿爾茨海默病又稱早老性癡呆，是一種以進(jìn)行性記憶和認(rèn)知功能障礙為特征的神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為膽堿能神經(jīng)的丟失。目前，臨床上主要通過抑制乙酰膽堿酯酶的活性，從而提高患者腦內(nèi)乙酰膽堿的水平來治療阿爾茨海默病。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)在阿爾茨海默病進(jìn)展到中后期，腦內(nèi)丁酰膽堿酯酶的水平增加，部分補(bǔ)償了乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的作用，因而抑制腦內(nèi)另一種膽堿酯酶-丁酰膽堿酯酶的水平也可能是治療阿爾茨海默病的一個重要靶點(diǎn)。因此，設(shè)計具有乙酰膽堿酯

2、酶和丁酰膽堿酯酶雙重抑制活性的化合物具有重要意義。 乙酰膽堿酯酶與丁酰膽堿酯酶有著相似的活性口袋，但彼此間也互有區(qū)別。根據(jù)酶抑制的雙中心理論，針對它們口袋中多個活性位點(diǎn)設(shè)計具有多位點(diǎn)結(jié)合的小分子配體是獲得膽堿酯酶抑制劑的有效途徑。通過化學(xué)修飾研究配體結(jié)構(gòu)的改變對這兩種膽堿酯酶活性的影響有利于構(gòu)效關(guān)系的總結(jié)并設(shè)計出更高效的抑制劑。 本文主要工作包括： (1)綜述了阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)理，并對膽堿能假說及其相關(guān)的研究

3、進(jìn)行了總結(jié)。 (2)綜述了乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)特征及多位點(diǎn)抑制劑的研究進(jìn)展。 (3)為了研究新型的具有同時抑制乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶活性的抑制劑，本論文選取一種從板藍(lán)根中分離得到的生物堿Isaindigotone作為母體，針對兩種膽堿酯酶的結(jié)合部位，即兩者活性口袋都存在的位于底部水解乙酰膽堿的催化部位，外周陰離子結(jié)合部位以及中部結(jié)合位點(diǎn)，設(shè)計并合成了14個新結(jié)構(gòu)的Isaindigotone衍生物。

4、 (4)對5a-d及6a-d 8個Isaindigotone衍生物進(jìn)行了體外乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶抑制活性測試。結(jié)果表明，這一系列的Isaindigotone衍生物對乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶都有抑制作用，其中對乙酰膽堿酯酶抑制能力最強(qiáng)的化合物5c，其ICso值達(dá)到0.16 μmol/L，對丁酰膽堿酯酶抑制能力最強(qiáng)的化合物5d的IC50達(dá)到1.66 μmol/L?；衔飳σ阴Ｄ憠A酯和丁酰膽堿酯的選擇性與化合物的芳香性及氨基側(cè)鏈的長度