咔啉衍生物的設(shè)計(jì)、合成及其生物活性研究.pdf

1、早老性癡呆是嚴(yán)重危害人們健康的重大殺手,當(dāng)前最主要的治療藥物是AChE抑制劑。Dimebon是已經(jīng)進(jìn)入臨床Ⅲ期的AD治療藥物,具有獨(dú)特的多靶點(diǎn)作用(抑制AChE和BChE、穩(wěn)定線粒體及神經(jīng)保護(hù)等),其關(guān)鍵活性結(jié)構(gòu)是γ-四氫咔啉。因此,在保留咔啉母核的基礎(chǔ)上,根據(jù)AChE的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,尋找和發(fā)現(xiàn)全新結(jié)構(gòu)的咔啉衍生物可以為AD治療藥物研究提供新的思路。
　　 AChE具有外周和中心兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn),雙分子他克林比單分子他克林活

2、性高1000倍以上,因此本課題分別從γ-四氫咔啉和γ-咔啉出發(fā),以不同種類(lèi)和長(zhǎng)度的鏈進(jìn)行連接,設(shè)計(jì)并合成了27個(gè)雙分子γ-咔啉類(lèi)AChE抑制劑。AChE活性測(cè)試結(jié)果表明,絕大部分二聚體顯示出良好的體外AChE抑制活性,4個(gè)分子活性接近于多奈哌齊,連接鏈以8～10個(gè)碳原子為佳。
　　 前期課題組已經(jīng)設(shè)計(jì)合成苯氧茚酮類(lèi)AChE抑制劑,其中BYYT-25顯示出高活性,分子對(duì)接研究表明其芐基胺片段可以與AChE催化位點(diǎn)結(jié)合。而γ-四氫咔

3、啉具有稠合芳環(huán),能與外周位點(diǎn)結(jié)合。因此采用駢合原理,將芐胺片段和γ-四氫咔啉及其生物電子等排體(β-四氫咔啉,吡咯并喹諾酮)等以不同種類(lèi)的連接鏈連接,設(shè)計(jì)并合成了14個(gè)咔啉衍生物及其類(lèi)似物?；钚詼y(cè)試結(jié)果表明,2-25顯示出了較強(qiáng)的體外AChE抑制活性,其IC50值為0.7μM,分子對(duì)接研究表明它與AChE的外周和中心位點(diǎn)均發(fā)生良好的結(jié)合。
　　 Winterfeldt仿生氧化法是稠合喹諾酮骨架合成的主要方法。本論文發(fā)現(xiàn)以DMF為

4、溶劑、氫氧化鈉為堿、在室溫下,空氣存在時(shí),1,2,3,4-四氫-γ-咔啉可以發(fā)生Winterfeldt氧化,高效的合成二氫吡咯并[3,2-b]喹諾酮,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,2位吸電子取代基(如Boc、Ac、Bz、CBz、Ts)及5位的N-H是氧化反應(yīng)不可或缺的條件。該方法操作簡(jiǎn)單,收率高,是對(duì)1,2,3,4-四氫-γ-咔啉的Winterfeldt氧化的首次報(bào)道。在此基礎(chǔ)上,本論文進(jìn)一步將N-Boc取代的二氫吡咯并[3,2-b]喹諾酮經(jīng)酸性脫保護(hù)