IL-18基因單核苷酸多態(tài)性和宮頸癌的基礎(chǔ)與臨床研究.pdf

1、宮頸癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，高危型人乳頭瘤病毒(high risk humanp apillomavims，hrHPV)是宮頸癌發(fā)病的首要病因。hrHPV主要包括16、18、31、33、34、35、39、45、51、52和70型等，在90％以上的宮頸癌組織中可檢測(cè)到hrHPV，而HPVl6型就占了50％以上。高危型HPV的兩個(gè)早期開(kāi)放閱讀框E6和E7與細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化密切相關(guān)，被認(rèn)為是致瘤基因。細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)主要由二個(gè)腫瘤抑制蛋白執(zhí)行

2、：p53和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白pRb。正常情況下，當(dāng)細(xì)胞DNA損傷時(shí)，p53蛋白激活下游基因的轉(zhuǎn)錄，延遲細(xì)胞進(jìn)入S期，直到DNA完成修復(fù)，否則p53激活baxl和fas受體等基因誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。但當(dāng)hrHPV存在時(shí)，HPV E6結(jié)合p53并通過(guò)細(xì)胞泛素酶使其快速降解，該降解使P53控制G1、凋亡和DNA修復(fù)的活性消失。E7結(jié)合并降解腫瘤抑制蛋白pRb為致瘤補(bǔ)充作用。hrHPV的致癌基因E6和E7協(xié)同作用導(dǎo)致腫瘤抑制蛋白P53和pRb依賴(lài)的細(xì)

3、胞周期調(diào)節(jié)失控，致使細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化、發(fā)生永生化。然而，流行病學(xué)研究顯示，雖然生殖器HPV感染很常見(jiàn)，但感染大多數(shù)為自限性的，僅有少數(shù)感染持續(xù)存在，繼發(fā)為腫瘤。這提示宿主自身的免疫監(jiān)視功能失調(diào)(即發(fā)生HPV的免疫逃逸)與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。 研究表明，白介素-18(Interteukin-18，IL-18)的表達(dá)減少在HPV的免疫逃逸機(jī)制中起到重要作用。由于IL-18能誘導(dǎo)NK和T細(xì)胞分泌高水平的IFN-γ，最初被命名為IFN

4、-γ介導(dǎo)因子(IFN-g-inducing factor。IGIF)。隨后的研究發(fā)現(xiàn)IL-18還具有其它重要的生物學(xué)功能，如增加NK細(xì)胞的活性，刺激T細(xì)胞增生等，被命名為L(zhǎng)-18。IL-18主要由活化的單核巨噬細(xì)胞、肝臟的苦否氏細(xì)胞產(chǎn)生。IL-18通過(guò)刺激NK細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞和單核細(xì)胞表達(dá)高水平的IFN-γ。通過(guò)Fas配體(FasL)的表達(dá)IL-18可增強(qiáng)Fas介導(dǎo)的T細(xì)胞增殖、CTL活化和NK細(xì)胞的活性。最近的研究也證實(shí)IL-18

5、在維持細(xì)胞免疫(THl response)方面具有重要的作用。因此IL-18被認(rèn)為是一種極具潛能的抗腫瘤免疫的細(xì)胞因子。然而在hrHPV感染的疾病中，IL-18介導(dǎo)的免疫功能明顯受損。高危型HPV可通過(guò)結(jié)合IL-18以及競(jìng)爭(zhēng)性地與IL-18Ra結(jié)合阻斷IL-18信號(hào)傳導(dǎo)等途徑使其下游Th1細(xì)胞因子的表達(dá)下調(diào)。例如其下游基因IFN-γ的表達(dá)下調(diào)，一方面使機(jī)體抗病毒功能減弱，另一方面使IFN-γ刺激IL-18分泌的正反饋通路的作用減弱，如此

6、形成惡性循環(huán)，不斷削弱IL-18的作用，最終使機(jī)體細(xì)胞免疫功能減弱，HPV持續(xù)感染，致細(xì)胞轉(zhuǎn)化。因此，我們推測(cè)宿主本身IL-18的表達(dá)下調(diào)會(huì)增加hrHPV感染后宮頸癌的發(fā)生率，那么研究宿主的IL-18基因序列是否存在突變應(yīng)可以預(yù)測(cè)宮頸癌的易感性。單核苷酸多態(tài)性(Single Nucleotide Polymorphisms,SNPs)是人類(lèi)基因組變異最豐富的一種DNA序列變化形式，主要表現(xiàn)為單個(gè)核苷酸的置換?；蚪MSNPs的關(guān)聯(lián)研究可反

7、映個(gè)體表型、疾病易感性的差異，是目前探討疾病易感性的主要研究方式。IL-18基因的SNPs，對(duì)其基因表達(dá)有一定的影響。如IL-18E42A突變型的NKO細(xì)胞分泌的IFN-γ是野生型IL-18的2倍，且E6或E7癌蛋白均不能抑制其產(chǎn)生IFN-γ的能力。而IL-18上游調(diào)控區(qū)楊SNPs可影響IL-18的表達(dá)。如IL-18表達(dá)減低則可使其與HPV競(jìng)爭(zhēng)能力減弱，使HPV更易與IL-18和IL-18Ra結(jié)合，從而阻斷IL-18信號(hào)傳導(dǎo)通路，使其下