原發(fā)性胃癌環(huán)境與遺傳危險因素篩選及多因素危險度評價.pdf

1、目的：對南京地區(qū)漢族人群原發(fā)性胃癌的環(huán)境危險因素與遺傳易感因素(基因多態(tài)性)進(jìn)行初步篩選，估計其歸因危險度，并對與胃癌發(fā)生相關(guān)的遺傳易感基因進(jìn)行多基因危險度評價；同時探索抑癌基因SOCS-1基因、RIZ1基因啟動子區(qū)CPG島異常甲基化與原發(fā)性胃癌發(fā)生及臨床病理特征的關(guān)系。為胃癌的預(yù)防、早期診斷等提供可靠的依據(jù)。
　　方法：采取1:1配對病例對照研究方法，以564例(男性413例，女性151例)南京市漢族人群原發(fā)性胃癌病例及隨機(jī)選取

2、非消化系統(tǒng)疾病、非腫瘤患者對照為研究對象。收集其環(huán)境暴露的流行病學(xué)資料及臨床病理學(xué)資料，應(yīng)用PCR-RFLP技術(shù)和AS-PCR技術(shù)檢測CYP2E1、GSTM1、GSTT1、NAT2、ALDH2、MTHFR、XRCC1、IL-18、VDR、TNF等基因型別，以條件Logistic回歸模型對原發(fā)性胃癌的環(huán)境與遺傳危險因素進(jìn)行篩選，并計算其相應(yīng)危險因素的OR值和95％CI區(qū)間及環(huán)境危險因素的調(diào)整歸因危險度(ARc)和綜合歸因危險度；采取一種新

3、的評價模型對篩選出的原發(fā)性胃癌易感基因進(jìn)行多基因危險度評價；同時，運(yùn)用甲基化特異性PCR(MSP)檢測技術(shù)檢測部分研究對象的SOCS-1基因、RIZ1基因啟動子區(qū)甲基化狀態(tài)，分析SOCS-1、RIZ1基因啟動子區(qū)甲基化狀態(tài)與胃癌的發(fā)生及臨床病理特征(Lauren分型、胃癌發(fā)生部位、TNM分期)的關(guān)系。
　　結(jié)果：南京地區(qū)漢族人群原發(fā)性胃癌的環(huán)境危險因素有消化系統(tǒng)疾病史(OR=1.469，P=0.001，95％CI=1.174～1.

4、837)、腫瘤家族史(OR=2.188，P<0.001，95％CI=1.446～3.310)、暴飲暴食(OR=1.792，P<0.001，95％CI=1.308～2.454)、水果攝入量少(OR=1.410，P<0.001，95％CI=1.182～1.684)、喜食油炸食品(OR=1.610，P<0.001，95％CI=1.328～1.956)、心理壓抑(OR=1.943，P=0.004，95％CI=1.874～2.748)。上述環(huán)境危

5、險因素的調(diào)整歸因危險度分別為17.65％、14.64％、23.31％、34.29％、55.22％、22.57％，綜合歸因危險度為83.16％。
　　南京地區(qū)漢族人群原發(fā)性胃癌遺傳易感基因分別為：CYP2E1野生型(OR=1.413，P<0.001，95％CI=1.185～1.715)、NAT2M1突變型(OR=1.647，P<0.001，95％CI=1.261～2.150)、NAT2M2突變型(OR=1.453，P=0.002，9

6、5％CI=1.150～1.835)、NAT2表型突變型(OR=1.595，P=0.004，95％CI=1.022～2.487)、MTHFR A1298C突變型(OR=1.470，P=0.003，95％CI=1.144～1.889)、XRCC1194突變型(OR=1.644，P<0.001，95％CI=1.353～1.996)、VDR TaqI突變型(OR=1.894，P=0.002，95％CI=1.266～2.833)等。同時，這些易感

7、基因間存在一定的交互作用。
　　通過一種新的統(tǒng)計模型對原發(fā)性胃癌易感基因進(jìn)行多基因危險度評價，可以觀察到多種易感基因組合后的危險度及在人群中的頻率與單個基因的OR值和在人群中的頻率密切相關(guān)。隨著易感基因數(shù)目的增加，可以觀察到易感基因組合危險度分布曲線的移動趨勢。因此，可以有效地評價某個基因?qū)Χ嗷蜻z傳危險度的影響。
　　本研究還檢測96例胃癌及對照的抑癌基因SOCS-1和RIZ1基因甲基化狀態(tài)。病例組SOCS-1甲基化率(5

8、1.04％)高于對照組(17.70％)，病例組的SOCS-1基因甲基化率顯著高于對照組(OR=4.845，P<0.001，95％CI=2.506～9.367)。病例組SOCS-1基因甲基化率男性高于女性，中青年低于老年組但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.374、0.751)；胃癌解剖學(xué)位點(diǎn)的甲基化率分別為：胃竇(47.6％)、胃體(42.8％)、賁門(38.5％)，三個位點(diǎn)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.756)；SOCS-1基因甲基化率與TNM

9、分期及其分型無關(guān)(P均大于0.05)，但與淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移有關(guān)聯(lián)(P=0.002)。
　　RIZ1基因病例組甲基化率(32.29％)高于對照組RIZ1基因的甲基化率(12.50％)(OR=3.338，P=0.001，95％CI=1.591～7.003)。病例組RIZ1基因甲基化率女性高于男性，中青年組患者高于老年組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P分別為0.193、0.246)；胃癌解剖學(xué)位點(diǎn)RIZ1的甲基化率分別為：胃竇(45.2％)、胃體

10、(35.7％)、賁門(46.2％)，三個位點(diǎn)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.672)；RIZ-1基因甲基化率與TNM分期及其分型、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移無統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)(P均大于0.05)。
　　結(jié)論：分析結(jié)果表明，消化系統(tǒng)疾病史、腫瘤家族史、暴飲暴食、水果攝入量少、喜食油炸食品、心理壓抑等環(huán)境危險因素及CYP2E1野生型、NAT2M1突變型、NAT2M2突變型、NAT2表型突變型、MTHFR A1298C突變型、XRCC1194突變型、VDR T

11、aqI突變型等遺傳易感基因，在南京地區(qū)漢族人群胃癌的發(fā)生、發(fā)展過程中，同時起著重要作用。這提示制定預(yù)防胃癌的策略應(yīng)建立在識別基因多態(tài)性和控制環(huán)境危險因素的基礎(chǔ)上。
　　通過多基因危險度評價這一新的模型可有效的評價胃癌多基因聯(lián)合作用的危險度，將更好地用于對原發(fā)性胃癌易感人群進(jìn)行篩選。
　　SOCS-1和RIZ1基因異常甲基化可能具有腫瘤特異性，提示其與腫瘤發(fā)生發(fā)展有一定的關(guān)聯(lián)，通過檢測SOCS-1和RIZ1基因甲基化狀態(tài)，對于