CD147-CD98hc復合體表達與非小細胞肺癌預后的相關性及機制研究.pdf

1、背景：肺癌是由肺部腫瘤細胞在肺部的擴散引起的，在世界范圍內，肺癌是男性和女性最常見的癌癥死亡的原因，每年約有130萬人死亡。肺癌分為非小細胞肺癌和小細胞肺癌。非小細胞肺癌主要類型有三種：鱗狀細胞肺癌，腺癌，大細胞肺癌。CD147/EMMPRIN（細胞外基質金屬蛋白酶誘導劑）是一種高度糖基化的跨膜蛋白，屬于免疫球蛋白超家族。一系列的前期研究表明，CD147在各種腫瘤細胞表面高表達，并且其高表達與腫瘤惡性程度顯著相關。CD147在腫瘤微環(huán)境

2、中誘導細胞外基質金屬蛋白酶(MMPs)的分泌，從而促進腫瘤侵襲和轉移。有研究表明，CD147可以在細胞代謝、凋亡、血管生成和抗藥性等方面發(fā)揮作用，是一種多功能的蛋白。CD98是一種細胞表面二聚體，由CD98hc與六種不同的輕鏈中的一條所組成。CD98hc主要通氨基酸轉運活動來發(fā)揮作用。CD98hc還可以與整合素β亞單位作用，從而介導調控細胞的遷移、生存、增殖和粘附、極化。近來，大量的研究表明，CD98hc在許多腫瘤細胞表面高表達，并與腫

3、瘤的發(fā)育、進展和遷移相關。以往研究表明，CD147和CD98hc均可以單獨作為肺癌預后的分子標志物。已有的研究報道表明，CD147與CD98重鏈（CD98hc）在某些腫瘤細胞細胞膜上形成復合體結構。然而，該復合體在非小細胞肺癌（NSCLC）中是否存在、和NSCLC患者預后是否相關，尚沒有明確答案。
　　方法和結果：在本研究中，我們首先對241個NSCLC患者的腫瘤標本進行了CD147與CD98hc的免疫組化染色，結果顯示，CD14

4、7和CD98hc分子在非小細胞肺癌組織中的表達均顯著高表達，明顯高于相應的正常肺組織。同時，我們發(fā)現，CD147和CD98hc分子的表達水平在肺癌組織中具有相關性(P<0.001)，隨后我們運用8株肺癌細胞株對這兩種分子表達相關性做了進一步驗證。組織水平的免疫組化熒光雙標結果顯示，CD147分子和CD98hc分在肺癌腫瘤的表達上存在著共定位，均表達在細胞膜上。免疫共沉淀實驗發(fā)現，該兩種蛋白能夠高度特異性地相互沉淀，表明兩者在肺癌細胞中能

5、夠形成復合體。我們進一步運用多因素Cox比例風險分析方法研究了CD147與CD98hc共表達對于患者預后的意義。與雙陰NSCLC患者（CD147-/CD98hc-）相比，雙陽患者（CD147+/CD98hc+）表現出明顯的低生存率（危險比率為2.14,P=0.031）和高復發(fā)率（危險比率為2.04，P=0.022）。同時，為了進一步探索CD147-CD98hc復合物在肺癌細胞中的作用機制，MTT實驗發(fā)現，CD147與CD98hc的低表達