SGLT2抑制劑的合成及其抗II型糖尿病活性研究.pdf

1、糖尿病主要分為I型糖尿病和II型糖尿病,前者是由于胰島β-細(xì)胞不能產(chǎn)生足夠的胰島素(胰島素絕對(duì)缺乏)所致,后者是由于胰島素分泌不足或胰島素抵抗(胰島素相對(duì)缺乏)所致。糖尿病患者中約有90-95%屬于II型糖尿病。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT)是一類在小腸粘膜(SGLT1)和腎近曲小管(SGLT2和SGLT1)中發(fā)現(xiàn)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)基因家族。它們的功能是促進(jìn)腎臟血糖的重吸收。SGLT2是一種低親和力的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng),其在腎臟中特異性的表達(dá)并且在

2、近曲小管的腎臟血糖重吸收中發(fā)揮非常重要的作用。選擇性地抑制SGLT2,是一種創(chuàng)造性的治療策略,即通過增加尿糖的排出來治療II型糖尿病患者。目前在SGLT2抑制劑研究領(lǐng)域的領(lǐng)先者是Bristol-Myers Squibb和AstraZeneca公司開發(fā)的Dapagliflozin(BMS-512148),處于臨床III期研究。本文以Dapagliflozin為先導(dǎo),通過化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾和改變,合成其結(jié)構(gòu)類似物,以期得到活性更好、選擇性更高和代

3、謝穩(wěn)定的化合物,為開發(fā)新的SGLT2抑制劑奠定基礎(chǔ)。我們首先合成出Dapagliflozin,然后對(duì)它的構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行研究和分析。我們發(fā)現(xiàn),它的A環(huán)和B環(huán)之間空間位阻較小。根據(jù)分子結(jié)構(gòu)模擬,如果在B環(huán)上增加一些基團(tuán)或側(cè)鏈,增大A環(huán)和B環(huán)之間的空間位阻,從而形成更加穩(wěn)定的分子構(gòu)象,有可能使化合物更加選擇性地與蛋白質(zhì)結(jié)合,從而提高SGLT2/SGLT1的選擇性。另外,通過對(duì)B環(huán)結(jié)構(gòu)修飾,有可能增加化合物的代謝穩(wěn)定性。因此,本文主要對(duì)Dapag

4、liflozin的B環(huán)進(jìn)行修飾和改造。我們?cè)O(shè)計(jì)并合成出的六個(gè)化合物,經(jīng)質(zhì)譜、核磁共振光譜確證了結(jié)構(gòu)。經(jīng)過實(shí)驗(yàn)檢測(cè)和對(duì)比,初步體外抗糖尿病作用篩選試驗(yàn)顯示,對(duì)SGLT2抑制活性均比Dapagliflozin有不同程度的提高?；衔顲對(duì)人體SGLT2的抑制活性大約是Dapagliflozin的100倍。在對(duì)人體SGLT2和SGLT1選擇性方面,化合物A和化合物E與Dapagliflozin比較相當(dāng)或略高,化合物D、B和化合物F分別是Dapa