α-葡萄糖苷酶抑制劑TD-01的抗糖尿病作用及其機(jī)制研究.pdf

1、α—葡萄糖苷酶抑制劑(包括阿卡波糖，米格列醇和伏格列波糖)目前已被作為單純飲食控制不佳2型糖尿病患者的首選降糖藥物及1型糖尿病患者在使用胰島素治療時的首選輔助藥物。它通過抑制碳水化合物在小腸內(nèi)的吸收，降低餐后血糖及胰島素水平。近年大量臨床調(diào)查研究表明，α—葡萄糖苷酶抑制劑能夠延緩糖耐量異?；颊呦?型糖尿病轉(zhuǎn)化的進(jìn)程，并且在調(diào)節(jié)糖脂代謝、提高胰島素敏感性、保護(hù)胰島細(xì)胞功能及改善糖尿病血管并發(fā)癥等方面具有更廣闊的應(yīng)用前景。
　　 目

2、前，國內(nèi)糖尿病藥物市場中應(yīng)用的α—葡萄糖苷酶抑制劑主要是進(jìn)口藥物，價格較貴，對于多數(shù)長期服藥的糖尿病患者，經(jīng)濟(jì)壓力較大。因此，充分開發(fā)中藥資源或合成具有一定活性的小分子化合物，研發(fā)既經(jīng)濟(jì)又有良好治療效果的國產(chǎn)α—葡萄糖苷酶抑制劑類藥物勢在必行。TD—01是一種全化學(xué)合成的小分子化合物，由深圳太太藥業(yè)有限公司合成，是定向篩選α—葡萄糖苷酶抑制活性的樣品。本文的研究目的主要是評價TD—01對多種糖尿病動物模型的餐后血糖、胰島素敏感性、胰島細(xì)

3、胞功能和糖尿病腎臟病變等的改善作用，并對其作用機(jī)制進(jìn)行初步研究。主要設(shè)計了五部分的實驗并得到如下結(jié)果：
　　 第一部分：TD—01對α—葡萄糖苷酶活性抑制作用及其機(jī)制的初步探討
　　 體外酶活性抑制試驗提示，TD—01對α—蔗糖酶、α—麥芽糖酶有明顯的抑制作用，且對α—蔗糖酶抑制作用強(qiáng)于Acarbose；對α—淀粉酶無抑制作用，提示TD—01可能具有降低餐后血糖的作用，并且發(fā)生腸脹氣的副作用可能會小于Acarbose。T

4、D—01對α—葡萄糖苷酶的抑制作用屬競爭性抑制，對α—蔗糖酶和α—麥芽糖酶的抑制常數(shù)Ki分別為1.32×10-7和3.89×10-7 mol/L。此化合物的穩(wěn)定性較好，在一定范圍溫度和pH值環(huán)境處理后，仍具有良好的酶抑制活性。
　　 第二部分：TD—01對正常ICR小鼠和四氧嘧啶高血糖小鼠多種糖負(fù)荷后血糖升高的影響
　　 TD—01能夠降低正常ICR小鼠和四氧嘧啶高糖小鼠蔗糖、淀粉負(fù)荷后血糖的升高，但并不直接影響葡萄糖自

5、腸道的吸收。這與體外酶抑制活性試驗結(jié)果一致，提示TD—01是通過抑制腸道雙糖酶的活性米降低餐后血糖上升幅度的。
　　 第三部分：TD—01對鏈脲菌素糖尿病大鼠的糖、脂代謝及糖尿病腎臟病變的影響
　　 STZ誘導(dǎo)的1型糖尿病大鼠主要表現(xiàn)為餐后血糖、空腹血糖、糖化血清蛋白以及尿糖的水平顯著升高，并存在一定程度的糖尿病腎臟病變。研究表明，長期給予TD—01能夠顯著降低該模型大鼠的空腹血糖、餐后血糖、血清果糖胺、血清甘油三酯、總

6、膽同醇及尿糖水平，改善多食多飲癥狀，這些結(jié)果表明，TD—01通過有效控制餐后高血糖改善了高糖大鼠的糖、脂代謝紊亂癥狀。
　　 TD—01降低血清NAG酶活性及尿素氮水平，使該模型的腎臟指數(shù)有一定程度降低，這些結(jié)果表明，TD—01在改善糖脂代謝的同時，也有益于STZ誘導(dǎo)的1型糖尿病大鼠腎臟病變的改善。
　　 第四部分：TD—01對小劑量STZ誘導(dǎo)的大鼠糖耐量異常的改善作用
　　 小劑量STZ誘導(dǎo)的糖耐量異常大鼠模型

7、以高蔗糖飼料飼養(yǎng)后，主要表現(xiàn)為胰島功能部分受損、糖耐量異常、空腹血糖略高。長期給予TD—01，可明顯降低糖耐量異常大鼠的餐后血糖、空腹血糖，有增加胰島素敏感指數(shù)趨勢。并能緩解STZ誘導(dǎo)的胰腺中胰島數(shù)量的減少，這些結(jié)果說明TD—01能夠一定程度改善糖耐量異常大鼠的胰島素敏感性并保護(hù)胰島細(xì)胞功能。
　　 第五部分：TD—01對肥胖性胰島素抵抗MSG小鼠的代謝綜合征相關(guān)特征指標(biāo)的影響
　　 谷氨酸單鈉鹽(MSG)誘導(dǎo)的肥胖性胰

8、島素抵抗小鼠模型具有一定代謝綜合征的特征。主要表現(xiàn)為胰島素抵抗、糖脂代謝紊亂、高胰島素血癥和中心性肥胖。用TD—01治療后，MSG小鼠胰島素耐量異常改善、空腹血胰島素水平降低，并且血清甘油三酯和Lee's指數(shù)有降低趨勢。以上結(jié)果說明。TD—01能夠一定程度提高肥胖性胰島素抵抗MSG小鼠的胰島素敏感性，有一定改善脂質(zhì)代謝紊亂作用。
　　 綜上，TD—01是國內(nèi)學(xué)者全新合成的一個小分子α—葡萄糖苷酶抑制劑，具有較好的雙糖酶抑制活性；