SGLT2抑制劑canagliflozin的全合成研究.pdf

1、　　Canagliflozin(9),化學(xué)名為 1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯,是由強生公司開發(fā)的一種口服有效的選擇性 C-糖苷類 SGLT2 抑制劑,療效優(yōu)于全球降糖藥市場最暢銷的藥物西他列汀及另一種老藥格列美脲。SGLT2主要分布在近曲小管的S1 段,負(fù)責(zé)重吸收腎小管液中90%的葡萄糖,通過阻斷近曲小管對葡萄糖的重吸收使多余的糖從尿液中排出,從而達(dá)到降糖的目的。
　　本文

2、以 5-溴-2-氯苯甲酸為原料,經(jīng)酰氯化與 2-(4-氟苯基)噻吩( 36 )發(fā)生Friedel-Crafts 反應(yīng)、硼氫化鈉/三氯化鋁還原羰基得母核 2-(2-甲基-5-溴芐基)-5-(4-氟苯基)噻吩(39),后者再經(jīng)過與 2,3,4,6-四-O-(三甲基甲硅烷基)-D-葡萄糖酸-1,5-內(nèi)酯(42)耦合、甲醚化、脫保護(hù)得到關(guān)鍵中間體1-(1-甲氧基-2-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯

3、(43)。最后,通過三氟化硼乙醚/三乙基硅烷還原、乙?；?、水解得到目標(biāo)化合物9,整個路線以36計總收率為58.5%。
　　Canagliflozin 的關(guān)鍵中間體 43 在氘代氯仿中顯著分解,但在其他氘代試劑及分析純氯仿中穩(wěn)定。通過研究發(fā)現(xiàn)該現(xiàn)象的產(chǎn)生源于三種情況的存在：氘代氯仿中存在的極微量的強酸性(DCl 和/或 HCl)及產(chǎn)強酸性物質(zhì)(光氣),非質(zhì)子溶劑環(huán)境,以及43 的獨特的縮酮和多羥基結(jié)構(gòu)。在對上述三種情況下的變化進(jìn)行