抗Ⅱ型糖尿病的新型PTP-1B抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及其活性研究.pdf

1、蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)是胰島素和瘦素信號(hào)傳導(dǎo)通路的負(fù)性調(diào)節(jié)因子。小鼠PTP-1B基因敲除及反義核苷酸治療實(shí)驗(yàn)表明PTP-1B是治療糖尿病和肥胖癥的潛在靶標(biāo)。因此,采用小分子抑制PTP-1B酶可能成為治療胰島素抵抗、Ⅱ型糖尿病以及肥胖癥的新途徑。
　　 為了尋找治療Ⅱ型糖尿病的新型PTP-1B抑制劑,本文主要進(jìn)行了以下工作:
　　 對(duì)已知PTP-1B抑制劑與酶復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析總結(jié),歸納出其相互作用方式

2、和抑制劑分子的藥效團(tuán)模型,根據(jù)藥效團(tuán)模型和類(lèi)藥性的要求,結(jié)合合成可行性,針對(duì)PTP-1B催化活性區(qū)域和變構(gòu)位點(diǎn)設(shè)計(jì)了兩種不同結(jié)合模式的以下9類(lèi)目標(biāo)化合物:
　　 利用不同合成路線共合成未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的目標(biāo)化合物30個(gè),均經(jīng)1HNMR和MS確認(rèn)結(jié)構(gòu)。另外在合成目標(biāo)化合物過(guò)程中合成得到了一些關(guān)鍵中間體58個(gè),其中31個(gè)化合物未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。
　　 對(duì)合成的部分目標(biāo)化合物進(jìn)行了基因重組PTP-1B酶活性抑制實(shí)驗(yàn),結(jié)果顯示:針對(duì)PT