新型SGLT2抑制劑Tianagliflozin合成的工程化研究.pdf

1、糖尿病是一種常見的內(nèi)分泌代謝疾病，是由遺傳因素和環(huán)境因素相互作用引起的一組代謝異常綜合癥。它是因為胰島素分泌絕對或相對不足，從而造成了人體對糖的代謝發(fā)生紊亂，甚至對脂肪、蛋白質(zhì)的代謝也受到影響的一種代謝性疾病。全世界每年有大量的患者死于糖尿病及其并發(fā)癥，預(yù)計到2025年，全球糖尿病患病人數(shù)將增加至3.8億，或達(dá)到成年人口總數(shù)的7.9％，到2030年，全球糖尿病患者人數(shù)將會上升到4.38億，嚴(yán)重危害著人類的健康。
　　目前雖然有多種

2、可用的抗糖尿病藥物，但是在許多情況下，高血糖的癥狀仍不能得到有效控制，而且還伴有很多副作用。因此，開發(fā)出一類新的作用機(jī)制的抗糖尿病藥物是迫切需要的。近年來，研究者們發(fā)現(xiàn)了一種控制血糖的新的作用機(jī)制，即通過抑制鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白(SGLT2)的活性，從而抑制腎小球?qū)⑵咸烟侵匚栈匮?，來達(dá)到降低血糖的目的。大量的動物和人類實驗相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，抑制SGLT2轉(zhuǎn)運蛋白在降低2型糖尿病患者血漿葡萄糖濃度上是一種有效的和新穎的方法，因此，SGLT

3、2抑制劑成為研究抗糖尿病藥物的新靶點。目前，正在研發(fā)的SGLT2抑制劑主要有O-芳基抑制劑、C-芳基抑制劑、C，O-螺環(huán)糖苷類抑制劑、N-芳基抑制劑和非糖類抑制劑五大類。其中，C-芳基抑制劑由于具有非常好的降血糖活性并且不易被體內(nèi)的β-葡萄糖苷酶降解等優(yōu)點而被廣泛研究。作為這個領(lǐng)域的先驅(qū)者，dapagliflozin是最具優(yōu)勢的，最近已經(jīng)在歐盟獲得上市批準(zhǔn)。
　　我們課題組的前期工作中發(fā)現(xiàn)，將dapagliflozin糖環(huán)上6號位

4、的羥基脫氧得到化合物6-deoxydapagliflozin，在體外實驗中，它對SGLT2體外抑制的IC50值達(dá)到0.67nM優(yōu)于dapagliflozin的1.1nM。這使得該化合物成為目前發(fā)現(xiàn)的對SGLT2抑制活性最好的化合物之一。同時，與dapagliflozin相比，tianagliflozin在大鼠的葡萄糖排泄試驗(UGE)中能產(chǎn)生更多的糖尿，在大鼠口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)中，也表現(xiàn)出更有效的血糖抑制活性。
　　基