PPARα激動劑OEA類似物的合成及其抗動脈粥樣硬化的研究.pdf

1、過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)是一類由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子，是核受體超家族成員之一。過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)是PPARs中的一個亞型，它是脂質(zhì)、脂肪酸、脂蛋白代謝的調(diào)節(jié)因子。PPARα的配體可分為天然配體和合成配體。天然配體主要來源于飲食和機(jī)體的代謝產(chǎn)物，如長鏈不飽和脂肪酸，包括油酸、亞油酸、花生四烯酸等。合成配體有貝特類降血脂藥，如WY14643、非諾貝特等等。動脈粥樣硬化是一類復(fù)雜的臨床疾病，其所致冠狀動

2、脈粥樣硬化性心臟病的發(fā)病率逐年升高，它的形成機(jī)制目前尚未完全清楚。PPARα在單核巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及平滑肌細(xì)胞均有表達(dá)，顯示了它的直接血管效應(yīng)，可能具有抗動脈粥樣硬化作用。大量實(shí)驗(yàn)表明，PPARα可以通過直接作用于動脈管壁，抑制單核細(xì)胞向血管內(nèi)皮聚集并轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞；抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移；抑制泡沫細(xì)胞的形成等等。因此PPARα是目前動脈粥樣硬化治療研究中的熱點(diǎn)之一。 油酰乙醇胺(OEA)是一種天然的脂肪酸乙醇胺，屬于

3、脂肪酸乙醇胺家族(FEA)，已有實(shí)驗(yàn)表明，OEA是PPARα的一個具有高親和性的天然配體，在抗動脈粥樣硬化方面具有顯著的效果，且在激活PPARα?xí)r存在結(jié)構(gòu)選擇性。本論文的目的合成一種油酰乙醇胺類似物：S－油酰丙醇胺，觀察該化合物是否也對動脈粥樣硬化有影響，以期探索其構(gòu)效關(guān)系，為尋求具有生物活性和藥物活性的新的藥物先導(dǎo)物質(zhì)奠定基礎(chǔ)。本論文主要采用體外培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞和人急性單核白血病細(xì)胞進(jìn)行離體實(shí)驗(yàn)分析，采用MTT法檢測S-油酰丙醇

4、胺對細(xì)胞活性的影響，和轉(zhuǎn)錄激活檢測方法檢測該化合物對PPARα的激活作用，采用熒光實(shí)時(shí)定量PCR和細(xì)胞酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)分別檢測VCAM-1、ICAM-1、E-選擇素的mRNA及蛋白水平的表達(dá)，同時(shí)采用細(xì)胞粘附實(shí)驗(yàn)檢測其對細(xì)胞粘附的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，S-油酰丙醇胺在一定程度上可激活PPARα，可以顯著地抑制VCAM-1的表達(dá)，并呈現(xiàn)出一定的劑量依賴性，但對ICAM-1、E-選擇素的表達(dá)卻沒有影響，當(dāng)加入PPARα拮抗劑MK886時(shí)，S-