PPARα激動(dòng)劑OEA的合成以及其與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的研究.pdf

1、動(dòng)脈粥樣硬化是21世紀(jì)威脅人類健康的頭號(hào)殺手，在西方發(fā)達(dá)國(guó)家，其死亡率占總死亡率的50％以上。據(jù)美國(guó)心臟協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)，心血管疾病侵害了近六千萬(wàn)美國(guó)人。在我國(guó)，隨著生活水平提高和人口老齡化，心腦血管疾病發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，并且患病年齡趨于年輕化，有關(guān)動(dòng)脈粥樣硬化藥物的研究也成為藥物研究的熱點(diǎn)。 臨床上使用最為廣泛的他汀類藥物治療動(dòng)脈粥樣硬化療效確切，但在升高高密度脂蛋白膽固醇和降低甘油三酯以及改善胰島素耐受性方面作用較小，PPAR激

2、動(dòng)劑在彌補(bǔ)這一不足方面已顯示出較強(qiáng)的優(yōu)勢(shì)。由于PPAR激動(dòng)劑在降低血脂和改善血管內(nèi)皮功能以及增加胰島素敏感性等方面表現(xiàn)出的優(yōu)勢(shì)，目前已經(jīng)成為動(dòng)脈粥樣硬化和代謝綜合癥藥物的主要研究方向。 本論文的目的在于論證油酰乙醇胺對(duì)于PPARs的激動(dòng)作用，以及其對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化的主要炎癥標(biāo)志物的影響，闡明PPARs在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用。本論文主要采用轉(zhuǎn)錄激活實(shí)驗(yàn)檢測(cè)油酰乙醇胺對(duì)PPARα，PPARβ，PPARγ的激活作用；采用體外培養(yǎng)技術(shù)分

3、離培養(yǎng)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，使用熒光定量PCR技術(shù)和蛋白免疫印跡技術(shù)檢測(cè)油酰乙醇胺對(duì)臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞PPARαmRNA和蛋白表達(dá)的影響；并采用熒光定量PCR技術(shù)技術(shù)和酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)技術(shù)檢測(cè)油酰乙醇胺對(duì)臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子(血管細(xì)胞粘附分子1和細(xì)胞間粘附分子1)mRNA和蛋白表達(dá)的影響。 本論文從油酸出發(fā)通過簡(jiǎn)單的方法合成油酰乙醇胺，并證明油酰乙醇胺在細(xì)胞內(nèi)能與PPARα和PPARβ結(jié)合，對(duì)PPARα和PPARβ具有激活能力，而且對(duì)

4、PPARα的激活能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于對(duì)PPARβ，因此，油酰乙醇胺對(duì)PPARα具有較高的親和力，是有效的PPARα激動(dòng)劑。同時(shí)，油酰乙醇胺能夠顯著地抑制由于TNF-α誘導(dǎo)引起的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子的表達(dá)，且抑制作用大于臨床上常用的PPARα激動(dòng)劑非諾貝特。推測(cè)其機(jī)理可能為激活的PPARα與NF-κB的亞基P65結(jié)合，導(dǎo)致NF-κB不能與粘附分子的啟動(dòng)子部位κB位點(diǎn)發(fā)生特異性結(jié)合，從而抑制粘附分子的轉(zhuǎn)錄；另一方面，激活的PPARβ會(huì)釋放出共同