絲裂霉素C磁性納米球靶向治療乳腺癌的實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、【目的】通過傳統(tǒng)的途徑給予抗腫瘤藥物，不僅化療指數(shù)低，病人順從性差，而且為了達(dá)到最佳治療效果，往往給藥劑量偏大，使得藥物毒副作用增大，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，正常細(xì)胞也受到不同程度的損傷。本研究的目的擬采用復(fù)合磁性納米靶向治療，將抗腫瘤藥物結(jié)合于磁性納米顆粒，通過體外定向磁場的磁性導(dǎo)向機(jī)制，將進(jìn)入體內(nèi)的磁性納米藥物顆粒選擇性定位于腫瘤組織，增加腫瘤靶區(qū)組織內(nèi)的藥物濃度，達(dá)到提高療效，延長藥物作用時(shí)限，降低毒副反應(yīng)，為臨床腫瘤化療提供一種新

2、的方法和途徑。 【方法】在本系列實(shí)驗(yàn)中，我們以化學(xué)沉淀法制備納米級(jí)Fe3O4，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行方法的優(yōu)化和篩選，以微乳固化法研制絲裂霉素C磁性納米球，并對該納米制劑的理化性質(zhì)進(jìn)行考察，包括粒徑、粒徑分布、載藥率、包封率、體外磁響應(yīng)性等；探討絲裂霉素C磁性納米球的體外緩釋效應(yīng)、抑瘤作用和促腫瘤細(xì)胞凋亡作用；研究其在體內(nèi)代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)、磁性響應(yīng)性以及磁性靶向定位效應(yīng)；觀察絲裂霉素C磁性納米球外加立體梯度磁場對裸鼠乳腺癌生長的影響。

3、 【結(jié)果】本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：(1)經(jīng)正交設(shè)計(jì)、微乳固化制備的絲裂霉素C磁性納米球，在電鏡下觀察表現(xiàn)為核-殼樣結(jié)構(gòu)的納米級(jí)粒子，外覆生物相容性良好的人血清白蛋白，核心為致密的、磁性參數(shù)優(yōu)良的Fe3O4納米粒并包載絲裂霉素C抗癌藥物成分，平均粒徑為206.6nm，粒徑分布均勻，分散系數(shù)為0.204；載藥量平均為7.8％，包封率為90.5％；體外磁響應(yīng)性好，分散性好。結(jié)果提示磁性納米球有可能成為絲裂霉素C的新型載體應(yīng)用于惡性腫瘤的靶向治療

4、中。(2)在體外，絲裂霉素C磁性納米球具有良好的緩釋效應(yīng)，其半量釋放期t1/2平均可達(dá)42h，是游離絲裂霉素C的20余倍，并隨制備條件的不同其緩釋時(shí)間也相應(yīng)發(fā)生改變；對體外培養(yǎng)的乳癌細(xì)胞MCF-7有明顯的殺傷活性，呈明顯的劑量-效應(yīng)關(guān)系；同時(shí)也證實(shí)絲裂霉素C磁性納米球有促M(fèi)CF-7凋亡作用，其誘導(dǎo)凋亡率達(dá)20.74％。(3)單次給予絲裂霉素C磁性納米球，其體內(nèi)藥物代謝動(dòng)力學(xué)符合二室模型，其分布半衰期、消除半衰期、藥-時(shí)曲線下面積、表觀分

5、布容積和清除率較單純絲裂霉素C有著顯著性差異，表現(xiàn)出較好的體內(nèi)緩釋效應(yīng)；實(shí)驗(yàn)證實(shí)絲裂霉素C磁性納米球在體內(nèi)也具有良好的磁場響應(yīng)性，應(yīng)用外加磁場，絲裂霉素C可以有效聚集到靶部位，顯著提高靶部位絲裂霉素C的濃度，降低心臟、腎臟等器官的藥物濃度。作為一種有效的藥物載體，磁性納米球加外磁場的給藥方式有望成為腫瘤靶向治療的新途徑。(4)制成裸鼠乳腺癌模型，并在尾靜脈注入絲裂霉素C磁性納米球混懸液，體外立體梯度磁場定位作用于移植瘤，可以顯著抑制腫瘤

6、組織的生長，較單用化療藥或無磁場作用其腫瘤抑制率明顯提高。該動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的成功充分說明以絲裂霉素C磁性納米球合并外界磁場進(jìn)行腫瘤化療的優(yōu)勢，為該方法進(jìn)入臨床準(zhǔn)備了理論和實(shí)踐的基礎(chǔ)。 【結(jié)論】本實(shí)驗(yàn)研究提示，優(yōu)化制備的磁性納米球，有可能作為化療藥物的新型載體在腫瘤化療方面發(fā)揮積極的作用，除了提高所攜帶藥物的穩(wěn)定性、減低藥物毒副反應(yīng)、延長藥物作用時(shí)間、減少給藥量及給藥頻率之外，該磁性納米球能夠在定向于腫瘤部位的外磁場作用下有效提高腫瘤組