EPO在大鼠缺血再灌注急性腎損傷模型中對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的影響.pdf

1、背景：急性腎功能衰竭主要表現(xiàn)為急性腎功能的改變，其主要原因之一為急性腎小管損傷，是臨床常見的疾病之一，總體死亡率高，目前以支持或替代治療為主。紅細(xì)胞生成素（Erythropoietin，EPO）通過結(jié)合紅系組細(xì)胞表面的EPO受體（EPOR），促使紅細(xì)胞存活、增殖和分化。近年來發(fā)現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞、心肌細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞表面均具有EPOR。研究發(fā)現(xiàn)EPO對(duì)腦缺血和心肌梗塞均具有一定的治療作用。近年來EPO在腎臟缺血再灌注中的研究也越來越多。EP

2、O的保護(hù)機(jī)制可能是激活JAK2下游抗凋亡途徑。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（Endoplasmic reticulum stress，ERS）是組織細(xì)胞在亞細(xì)胞層面應(yīng)對(duì)外界刺激的常見反應(yīng)，主要通過未折疊蛋白反應(yīng)起始PERK、ATF6和IRE1信號(hào)途徑，UPR可能具有兩面性，早期起細(xì)胞保護(hù)作用，晚期則通過CHOP、JNK及Caspase12等促進(jìn)細(xì)胞凋亡。
　　 目的：探討EPO對(duì)缺血再灌注急性腎損傷的保護(hù)作用及EPO對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和全身炎癥因子的影

3、響
　　 方法：將104只300-350g雄性SD大鼠隨機(jī)分組，根據(jù)干預(yù)情況分為假手術(shù)+生理鹽水組（Sham+NS，n=20）、假手術(shù)+給藥組（Sham+EPO，n=20）、缺血再灌注+生理鹽水組（IR+NS，n=32）及缺血再灌注+給藥組（IR+EPO，n=32），同時(shí)根據(jù)再灌注時(shí)間分為再灌注1、3、6和24小時(shí)組。其中假手術(shù)組在每個(gè)再灌注時(shí)間點(diǎn)為5只大鼠，缺血再灌注組在每個(gè)灌注時(shí)間為8只大鼠。在手術(shù)前2小時(shí)根據(jù)分組給予EPO

4、或NS。真手術(shù)組，夾閉雙側(cè)腎蒂缺血90分鐘后行冉灌注。各組分別于再灌注1、2、6及24小時(shí)后，留取下腔靜脈血及腎臟組織標(biāo)本并處死動(dòng)物。檢驗(yàn)科協(xié)助靜脈血檢測(cè)血清肌酐和尿素氮。右腎組織行HE病理檢測(cè)、免疫組化測(cè)定CHOP，以及ELISA測(cè)定血清MCP-1、IL-1β、IL-6和 TNF-α水平。
　　 結(jié)果：（1）與Sham+NS組比較，IR+NS組大鼠SCr及BUN水平于再灌注1小時(shí)即有顯著上升（P<0.001），并且隨著著灌注時(shí)

5、間的延長逐漸升高。（2）在缺血再灌注損傷組的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)（1、3、6和24小時(shí)）中，EPO干預(yù)后的SCr、BUN、CHOP以及全身炎癥因子MCP-1、IL-1β、IL-6和TNF-α相較生理鹽水對(duì)照組均有下降趨勢(shì)。與IR+NS組比較，IR+EPO組的SCr、CHOP于再灌注3小時(shí)、24小時(shí)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），BUN、MCP-1、IL-1β、IL-6于再灌注24小時(shí)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。（3）CHOP在再灌注1小時(shí)組中

6、，缺血再灌注組與假手術(shù)組無明顯的差異；在再灌注3、6和24小時(shí)組中，IR+NS組與Sham+NS組間具有顯著性差異（P<0.05）。
　　 結(jié)論：（1）缺血再灌注損傷對(duì)大鼠腎組織及腎功能造成顯著損害。（2）EPO預(yù)處理后，損傷組SCr、BUN及全身炎癥因子MCP-1、IL-1β、IL-6和TNF-α均出現(xiàn)下降趨勢(shì)。（3）急性缺血再灌注可以誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，EPO下調(diào)了ERS標(biāo)志蛋白CHOP的水平。EPO的腎臟保護(hù)作用可能同抑制ER