糖原累積病I型基因突變分析與臨床關(guān)系研究.pdf

1、背景：糖原累積病(glycogen storage disease,GSD)是一組糖原代謝異常的常染色體隱性遺傳病。根據(jù)所缺乏的酶不同可分為12種亞型,其中I、III、IV、VI、IX型以肝臟病變?yōu)橹?稱為肝糖原累積病(liver glycogen storage diseases,LGSDs),臨床表現(xiàn)為肝大、空腹低血糖、高乳酸血癥、高甘油三酯血癥等。糖原累積病I型(glycogen storage disease type I,GS

2、DI)是LGSDs中最常見的一種亞型,由于葡萄糖-6-磷酸酶(glucose-6-phosphatase,G6Pase)系統(tǒng)缺陷所致,該型又分為Ia型和Ib兩種亞型,二者分別約占GSDI的80％和20%。GSDIa是由于葡萄糖-6-磷酸酶催化亞單位(G6Pase catalytic subunit,G6PC)基因突變,引起G6Pase催化亞單位-α(G6Pase-α或稱G6PC)酶催化活性缺陷所致,其臨床表現(xiàn)缺乏特異性,難以從LGSDs

3、中區(qū)分出來,而且部分基因型患者臨床表現(xiàn)不典型,容易造成漏診、誤診;GSDIb是由于葡萄糖-6-磷酸轉(zhuǎn)移酶(glucose-6-phosphate translocase,G6PT)基因(或稱為SLC37A4基因)突變,引起G6PT酶轉(zhuǎn)運活性缺陷所致,大部分GSDIb患者會出現(xiàn)反復(fù)感染及炎癥性腸病,預(yù)后較差,但亦有部分基因型患者臨床表現(xiàn)較輕,無典型反復(fù)感染表現(xiàn)。因此G6PC及SLC37A4基因檢測為GSDI患者的診斷、分型以及預(yù)后判斷提供

4、一種有效可靠方法。
　　目的：研究GSDI患者G6PC基因和SLC37A4基因突變情況,探討基因型與臨床表型之間關(guān)系。
　　方法：本研究對2004年1月~2013年3月在本院(廣州市婦女兒童醫(yī)療中心)內(nèi)分泌代謝病區(qū)臨床診斷為“肝糖原累積病”的63例患兒,及部分患兒家長、同胞家屬進(jìn)行臨床資料與標(biāo)本收集。采用PCR——DNA直接測序法對上述研究對象GSDIa的基因(G6PC基因)的全部5個外顯子片段進(jìn)行檢測,G6PC基因篩查后未

5、發(fā)現(xiàn)突變的患者進(jìn)行GSDIb的基因(SLC37A4基因)全部9個外顯子檢測,并對上述基因檢測結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。最后探討GSDI基因型與臨床表型之間關(guān)系。
　　結(jié)果：63例擬診為LGSDs患兒中34例檢測出GSDI基因突變,其中25例患兒(39.68%,25/63例)檢測出G6PC基因突變(為GSDIa患兒),9例患兒(14.28%,9/63例)檢測出SLC37A4基因突變(為GSDIb患兒)。在G6PC基因檢測中,檢出5種錯義突

6、變:p.R83H(9/50條,占18.00%)、p.H119L、p.L173P、p.I341N和p.C109Y,2種無義突變:p.R170X和p.Q180X,2種移碼突變:c.262delG和c.260-262delGGinsA,1種剪切突變:c.648G>T(21/50條,占42.00%);在SLC37A4基因檢測中,檢出3種錯義突變:p.G149E(11/18條,占61.11%)、p.G115R和p.P191L;2種移碼突變:c.1

7、042-1043delCT和c.959-960insT及1種剪接突變:c.870+5G>A。25例GSDIa患兒均表現(xiàn)為肝大、肝功能異常、高乳酸血癥、高甘油三酯血癥,90.00%(18/20例)患兒饑餓試驗陽性,83.33%(15/18例)患兒對胰高血糖素刺激試驗無反應(yīng)。GSDIb患兒與GSDIa患兒相比較,空腹血糖更低、肝大更嚴(yán)重、肝功能損害更嚴(yán)重、甘油三酯更高;SLC37A4基因檢出p.G149E突變的患兒感染程度(感染的頻率、持續(xù)

8、時間等)較本組其他突變(p.G115R、p.P191L、c.959-960insT、c.870+5G>A)患兒更嚴(yán)重。
　　結(jié)論：本研究在患兒G6PC基因檢測中檢出10種突變,在SLC37A4基因檢測中檢出6種突變;p.C109Y、p.Q180X、c.260-262delGGinsA為G6PC基因新突變,c.959-960insT為SLC37A4基因新突變,且上述4種突變?yōu)橹虏⌒酝蛔兛赡苄源?c.648G>T、p.R83H為本組G