平胃舒膠囊的藥效作用和安全性評(píng)價(jià).pdf

1、平胃舒膠囊是蘇州大學(xué)藥學(xué)院根據(jù)中醫(yī)臨床經(jīng)驗(yàn)處方研究開(kāi)發(fā)的中藥復(fù)方新制劑，方由黃芪、黨參、白及、白術(shù)、白芍、黃連、延胡索、甘草組成，具有益氣健脾、溫中散寒、理氣止痛的功效，對(duì)胃、十二指腸潰瘍、胃炎、十二指腸炎有很好的療效。
　　 目的：通過(guò)對(duì)平胃舒膠囊的主要藥效作用、初步的作用機(jī)制和安全性評(píng)價(jià)等研究，為進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)研究提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)，為后續(xù)更進(jìn)一步的研究提供可靠的參考。
　　 方法：
　　 根據(jù)平胃舒膠囊的臨床功

2、效和主要治則，本研究著重進(jìn)行了平胃舒膠囊對(duì)急性胃粘膜損傷的保護(hù)作用、對(duì)慢性胃炎模型的治療作用、胃排空和胃腸推進(jìn)作用、鎮(zhèn)痛、消炎等主要藥效學(xué)試驗(yàn)和安全性評(píng)價(jià)（含急性毒性試驗(yàn)和長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)），主要實(shí)驗(yàn)方法如下：
　　 ①無(wú)水乙醇造模觀察平胃舒膠囊對(duì)大鼠胃粘膜急性損傷的保護(hù)作用，通過(guò)肉眼觀察并測(cè)量胃粘膜的點(diǎn)狀及線狀潰瘍，計(jì)算潰瘍指數(shù)，同時(shí)進(jìn)行大鼠胃病理組織學(xué)檢查。
　　 ②采用脫氧膽酸鈉和乙醇聯(lián)合法建立大鼠慢性胃炎模型，平胃舒

3、膠囊治療后，檢測(cè)胃液pH值、胃蛋白酶活力、血清白介素1β(IL-1β)、血清白介素8(IL-8)、血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)，同時(shí)對(duì)胃進(jìn)行病理組織學(xué)檢查，觀察平胃舒膠囊對(duì)慢性胃炎的治療作用。
　　 ③采用酚紅法測(cè)定大鼠胃排空能力，檢測(cè)大鼠胃排空率；采用炭末混懸液測(cè)定小鼠腸推進(jìn)功能，檢測(cè)炭末推進(jìn)比，觀察平胃舒膠囊對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)的作用。
　　 ④冰醋酸建立小鼠扭體模型，檢測(cè)扭體反應(yīng)抑制率；通過(guò)熱板實(shí)驗(yàn)測(cè)定小鼠的痛閾值，計(jì)算

4、小鼠痛閾提高百分率，觀察平胃舒膠囊的鎮(zhèn)痛作用。
　　 ⑤二甲苯建立小鼠耳腫脹模型，檢測(cè)小鼠耳腫脹度；瓊脂建立大鼠肉芽腫模型，計(jì)算肉芽腫重量，觀察平胃舒膠囊的消炎作用。
　　 ⑥平胃舒膠囊的毒性實(shí)驗(yàn)研究：
　　 小鼠急性毒性實(shí)驗(yàn)：測(cè)定平胃舒膠囊的最大給藥量，初步觀察平胃舒膠囊的毒副作用；
　　 大鼠長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)：大鼠按不同劑量連續(xù)給藥3個(gè)月后，取1/2的動(dòng)物進(jìn)行安全性指標(biāo)檢測(cè)，另外1/2的動(dòng)物繼續(xù)觀察一個(gè)月

5、，以觀察可能出現(xiàn)的遲緩性毒性和毒性反應(yīng)的可逆程度。血液學(xué)主要檢測(cè)血常規(guī)、生化學(xué)指標(biāo)，如WBC、RBC、PLT、Hb、ALT、AST、CRE、BUN、T-Bil、T-cho、TG等，同時(shí)解剖取心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、腦、胸腺、睪丸、附睪（或子宮、卵巢）臟器稱重，計(jì)算臟器系數(shù)，并對(duì)大鼠體內(nèi)的主要臟器作病理組織學(xué)檢查，先作對(duì)照組和高劑量組的組織學(xué)檢查，其它劑量組取材保存，當(dāng)高劑量組有異常時(shí)對(duì)其它組繼續(xù)進(jìn)行病理組織學(xué)檢查。
　　 結(jié)

6、果：
　　 ①平胃舒膠囊中、高劑量組對(duì)無(wú)水乙醇致大鼠胃粘膜損傷的潰瘍指數(shù)明顯降低，與模型組比較有顯著差異(P＜0.01)；從病理切片觀察看，與模型組相比，平胃舒膠囊能改善造模大鼠胃粘膜的病變、壞死，減少胃粘膜腺體間炎細(xì)胞浸潤(rùn)和胃粘膜肌層、漿膜層水腫，說(shuō)明平胃舒膠囊對(duì)急性胃粘膜損傷具有一定的保護(hù)作用。
　　 ②平胃舒膠囊能提高慢性胃炎大鼠的胃液酸度和胃蛋白酶活力，與模型組相比有差異(P＜0.05)。平胃舒膠囊中劑量組的IL

7、-1β血清含量、高劑量組的IL-1β、IL-8、TNF-α血清含量降低，與模型組相比有差異(P＜0.05)；病理切片顯示，與模型組相比，平胃舒膠囊能明顯減輕炎癥程度，改善造模大鼠的胃粘膜病變，減少組織壞死及滲出，降低胃粘膜下層、肌層、漿膜層水腫，說(shuō)明平胃舒膠囊對(duì)慢性胃炎有一定的治療作用。
　　 ③平胃舒中、高劑量組胃組織中的酚紅殘留量減少，與對(duì)照組相比有差異(P＜0.05～0.01)；平胃舒膠囊各劑量組的炭末推進(jìn)距離明顯延長(zhǎng)，與

8、空白組相比，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，說(shuō)明平胃舒膠囊有促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)的功能。
　　 ④平胃舒膠囊各組的扭體反應(yīng)抑制率與對(duì)照組相比有顯著性差異(P＜0.01)；熱板實(shí)驗(yàn)中，給藥30min后，藥物對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠的痛閾值與藥前相比無(wú)明顯的變化，隨著時(shí)間的推移，給藥組的作用越明顯，給藥1～2h后，平胃舒膠囊組的痛閾值均顯著提高，與給藥前相比，有差異(P＜0.05～0.01)，提示平胃舒膠囊發(fā)揮作用的時(shí)間長(zhǎng)而有效。實(shí)驗(yàn)提示平胃舒膠囊有一定的

9、鎮(zhèn)痛作用。
　　 ⑤與對(duì)照組相比，平胃舒中、高劑量組有明顯的抑制耳腫脹的作用(P＜0.05～0.01)；平胃舒各劑量組的肉芽腫重與對(duì)照組相比降低(P＜0.05)，有抑制大鼠瓊脂肉芽腫生長(zhǎng)的作用。實(shí)驗(yàn)提示平胃舒膠囊有一定的消炎作用。
　　 ⑥急毒實(shí)驗(yàn)：小鼠按90.85g/kg劑量（一次）進(jìn)行最大給藥量實(shí)驗(yàn)，一日內(nèi)2次給藥，未出現(xiàn)死亡，也未見(jiàn)明顯的異常。兩周后處死動(dòng)物，進(jìn)行解剖，其主要臟器未見(jiàn)明顯的病變；其最大給藥量約為擬推

10、薦的臨床人用劑量的303倍。
　　 長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)：在給藥期間大鼠的活動(dòng)、毛色、飲水、精神狀態(tài)等未見(jiàn)明顯的異常變化；給藥組的體重、進(jìn)食量和臟器系數(shù)與空白組相比，除個(gè)別周有差異外未見(jiàn)明顯變化。給藥3個(gè)月時(shí)，血液學(xué)指標(biāo)中，平胃舒膠囊中劑量組的WBC、Lym、MCV，高劑量組的WBC與空白組相比有差異(P＜0.05～0.01)；血液生化指標(biāo)中，平胃舒膠囊低劑量組的CK，中劑量組的K+，高劑量組的ALP、CK、GLU、Na+、Cl-與空白

11、組相比有差異(P＜0.05～0.01)；停藥觀察1個(gè)月后，血液學(xué)指標(biāo)中，平胃舒低劑量組的MCHC，中劑量組的Mid、MCH、MCHC，平胃舒高劑量組的Mid、RBC與空白組相比有差異(P＜0.05～0.01)；血液生化指標(biāo)中，平胃舒膠囊低劑量組的K+，平胃舒中劑量組的ALP，平胃舒高劑量組的CRE，與空白組相比有差異(P＜0.05～0.01)。臟器病理變化：給藥3個(gè)月時(shí)，送檢大鼠中空白組有1例見(jiàn)肝組織內(nèi)部分肝細(xì)胞脂肪變性，其余各組各鼠內(nèi)

12、臟組織學(xué)未見(jiàn)明顯異常改變，未見(jiàn)明顯毒性所致的病理改變；停藥觀察一個(gè)月后，送檢大鼠中空白組有1例見(jiàn)肝組織內(nèi)部分肝細(xì)胞脂肪變性，其余各組各鼠內(nèi)臟組織學(xué)未見(jiàn)明顯異常改變，未見(jiàn)明顯毒性所致的病理改變。
　　 從急毒實(shí)驗(yàn)和長(zhǎng)毒實(shí)驗(yàn)各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)和病理切片我們可以初步認(rèn)定平胃舒膠囊是安全的，雖然對(duì)部分指標(biāo)造成影響，但引起變化的主要原因可能是空白對(duì)照組有少數(shù)大鼠的指標(biāo)出現(xiàn)了異常（給藥3個(gè)月與恢復(fù)期的數(shù)據(jù)比較不難看出），其原因還有待更進(jìn)一步的分析