雷帕霉素涂層AZ31鎂合金支架在兔腹主動脈的初步應用研究.pdf

1、阻塞性血管疾病包括心腦血管及外周血管疾病嚴重威脅著人類健康,而且發(fā)病率呈逐年上升趨勢。血管內支架植入術已經成為冠狀動脈和外周血管阻塞性疾病的主要治療手段。但是支架的長期存留導致的內膜增生嚴重影響了支架置入術的中遠期療效。藥物洗脫支架(Drug-Eluting Stent,DES)由于抗增殖藥物的使用減輕了新生內膜的形成,但藥物釋放完畢后仍以異物永久存在于血管壁中,持續(xù)刺激血管壁導致再狹窄(In-Stent Restenosis,ISS)

2、。如何縮短支架在體內的存留時間,減輕機械刺激是血管內支架研究的熱點之一。可降解血管內支架幾乎和永久性金屬血管內支架同時提出?？山到庋軆戎Ъ?Biodegradable Endovascular Stent,BES)具有暫時存留的特點,在人體內完成使命后降解消失,因此受到醫(yī)學界關注。早在1988年,Stack等人就利用聚乳酸材料(Poly-Lactic Acid,PLA)研制開發(fā)了生物可降解支架。目前研究較多的可降解支架包括生物大分子支

3、架,可降解鐵支架及可降解鎂合金支架(Biodegradable Magnesium Alloy Stent,BMS)。生物大分子支架機械性能差限制了它在小血管中的應用,可降解鐵支架降解速度慢,近年來研究較少。鎂合金支架較其他兩種可降解支架具有支撐力強、炎癥反應小等特點,近年來發(fā)展迅速。國外鎂合金支架的動物實驗及臨床試驗報道認為鎂合金支架安全有效,但存在中度新生內膜增生以及降解速度過快等問題,因此如何延長降解時間、減輕新生內膜增生擺在了廣

4、大研究者的面前。中科院金屬研究所研制出了一種雷帕霉素涂層AZ31可降解鎂合金支架,表面經過(1)電拋光以增加支架表面光滑程度,減少血栓形成；(2)化學鈍化處理以延長降解時間。同時在支架的表面涂以雷帕霉素,旨在抑制新生內膜增生,藥物載體為聚(乳酸-三亞甲基碳酸酯)(Poly(Lactic Acid-co-Trimethylene Carbonate),P(LA-TMC))。該支架的機械性能、血液相容性、血小板黏附實驗、模擬血漿中的降解性能

5、實驗已完成,試驗結果理想。本實驗的目的在于初步研究該支架在兔腹主動脈中的降解時間及抑制新生內膜的性能。目前國內外尚沒有藥物涂層可降解鎂合金支架的相關實驗及臨床報道。本研究分為以下兩個方面:
　　 第一部分:雷帕霉素涂層AZ31可降解鎂合金支架在兔腹主動脈的降解性能研究。目的:初步評價雷帕霉素涂層AZ31可降解鎂合金支架在兔腹主動脈的降解性能。方法:將20枚雷帕霉素涂層AZ31可降解鎂合金支架置入20只新西蘭大白兔腎下腹主動脈中。

6、分別于術后1個月(n=5)、兩個月(n=5)、3個月(n=5)及4個月(n=5)處死動物。對支架段血管進行鉬靶照相及病理處理。(1)通過鉬靶照相評價支架在降解過程中的大體形態(tài)改變。(2)對病理圖像進行計算機圖像分析,計算支架不同時間段剩余支桿的截面積。對截面積進行直線回歸分析,得到支架完全降解所需要的時間。結果:20只大白兔在隨訪期存活良好。鉬靶照相顯示1個月時支架形態(tài)完整,擴張完全；2個月時支架部分支桿降解斷裂,失去支撐作用；3個月時

7、大部分支架支桿降解,4個月時所有支架完全降解。計算機病理圖像分析示平均每天支架支桿降解面積為0.00192mm2,支架在兔腹主動脈中完全降解所需時間為105.0天。結論:雷帕霉素涂層可降解AZ31鎂合金支架在兔主動脈中2個月內失去支撐作用,完全降解所需時間為105.0天。降解時間較己報道的其他鎂合金支架有所延長,但仍有待于進一步延長。
　　 第二部分:雷帕霉素涂層AZ31可降解鎂合金支架在兔腹主動脈抑制新生內膜性能研究。目的:初

8、步評價雷帕霉素涂層AZ31可降解鎂合金支架在兔腹主動脈抑制新生內膜的性能。方法:術前一周常規(guī)喂養(yǎng)。AZ31可降解鎂合金支架及雷帕霉素涂層AZ31可降解鎂合金支架各22枚配對置入22只新西蘭大白兔腹主動脈中,前者置于腎下腹主動脈近端,后者置于腎下腹主動脈遠端。術后青霉素抗炎,阿司匹林抗凝。分別于術后第3天(n=2),1個月(n=5),2個月(n=5),3個月(n=5),4個月(n=5)處死動物。術后3天隨訪觀察有無急性血栓形成。其余隨訪期

9、將支架段血管取出后進行病理學及血管數(shù)字形態(tài)計量分析。結果:22只新西蘭大白兔術后存活良好。造影及病理未見血栓形成。隨訪期間,雷帕霉素涂層AZ31可降解鎂合金支架的新生內膜面積明顯小于AZ31可降解鎂合金支架新生內膜面積。1個月時二者為0.60±0.22mm2 vs.1.44±0.04mm2,P<0.05。第2、3、4個月時,二者比分別為0.63±0.27mm2 vs.1.41±0.08mm2、0.57±0.14mm2 vs.1.43±0

10、.02mm2、0.58±0.10mm2 vs.1.47±0.03mm2,P值均小于0.05。藥物涂層鎂合金支架新生內膜厚度明顯小于裸鎂合金支架,第1、2、3、4個月時,二者分別110.32±65.31μm vs.250.36±114.39μm、91.28±35.31μm vs.225.12±75.14μm、89.32±38.82μm vs.214.08±75.13μm、116.95±10.44μm vs.239.37±9.49μm,P值

11、均小于0.05。與之對應,隨訪期內,前者的血管管腔面積明顯小于后者,2.44±0.64mm2 vs.1.58±0.43mm2、2.64±0.17mm2 vs.1.93±0.27mm2、2.84±0.54mm2 vs.2.04±0.34mm2、3.00±0.13mm2 vs.2.16±0.08mm2,P值均小于0.05。術后第1個月,雷帕霉素涂層組的內皮化評分低于裸支架,為1.0±0.21 vs.2.45±0.35,P<0.05。術后第2